Защита прав собственности»

НЕГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ ЧАСТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«МОСКОВСКИЙ ФИНАНСОВО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ «УНИВЕРСИТЕТ УНИВЕРСИТЕТ»

Факультет электронного обучения

курсовая работа

по дисциплине

«Предпринимательское право»

на тему

«Защита прав собственности»

Работу выполнил (а) студент (ка)

группы ОБЮ-1611КБгп

Направление подготовки: Юриспруденция

Профиль: Гражданско-правовой

Сижажева Танзиля Зауровна

Научный руководитель:

Коломиец Татьяна Владимировна

МОСКВА

2019

Содержание:

Введение

1. Понятие и система гражданско-правовых способов защиты права собственности

1.1. Соотношение понятий охраны и защиты права собственности

1.2. Средства защиты права собственности

2. Вещно-правовые способы защиты права собственности

2.1. Иск об истребовании имущества из чужого незаконного владения

2.2. Иск об устранении нарушений, не связанных с лишением владения

2.3. Иск о признании права собственности

3. Проблемы соотношения реституции и виндикации

Заключение

Библиография

Введение:

Актуальность темы. Из определения собственности следует, что собственность – это отношение человека к вещи. К этому, однако, содержание собственности не сводится. Поскольку собственность немыслима без того, чтобы лица, не являющиеся собственниками данной вещи, относились к ней как к чужой, собственность означает отношение между людьми по поводу вещей. Это значит, что третьи лица обязаны воздерживаться от каких бы то ни было посягательств на чужую вещь, а, следовательно, и на волю собственника, которая воплощена в этой вещи.

Однако на практике часто дело обстоит иначе, в связи с чем собственник нуждается в защите своего субъективного права владения, пользования и распоряжения вещью.

Как наиболее полное вещное право, право собственности может быть ограничено в пользу конкретного лица лишь в том случае, если это лицо само обладает ограниченным вещным правом на ту же вещь (сервитут, право хозяйственного ведения и т. д. ). Если на вещь, находящуюся в собственности, не существует вещных прав других лиц, то ограничения могут быть установлены только законом в порядке, предусмотренном п. 2 ст. 1 Гражданского кодекса Российской Федерации. Если собственник берет на себя какие-либо обязательства, связанные с его имуществом, например, обязывается передать вещь в аренду, то его право собственности не является ограниченным, а налицо личное обязательство собственника. В этом случае не возникает вещных отношений между должником (собственником) и кредитором (законным владельцем). У законного владельца не возникает никаких вещных прав на переданную ему вещь. Тем не менее, многие юристы пытаются выявить некое вещное «право владения», хотя оно и не известно Гражданскому кодексу, ссылаясь на то, что законный владелец имеет защиту от нарушений владения со стороны третьих лиц. Между тем владелец вправе защищать владение не столько потому, что имеет право на вещь, сколько потому, что никого нельзя лишить вещи насильственным или обманным образом, несмотря на наличие или отсутствие основания владения вещью.

Научная разработанность исследования. Теоретической основой исследования являются: Конституция РФ, Гражданский кодекс РФ, а также российское гражданское законодательство в целом, нормативно-правовые акты советского периода. Кроме того, анализировались материалы судебной практики, в первую очередь, постановления Высшего Арбитражного Суда РФ. Основой для выполнения данного исследования послужили статьи и монографии, учебные материалы ряда ведущих современных авторов: В. В. Витрянского, М. И. Брагинского, В. П. Грибанова, Н. Д. Егорова, Т. И. Илларионова, О. Н. Садикова, Е. А. Суханова, Д. М. Генкина, Ю. К. Толстого, А. П. Сергеева, Р. О. Халфиной, К. И. Скловского, Л. В. Щенниковой, Р. Пайпса, и др.

Методологическая основа. Специальные юридические методы – сравнительно-правовой, структурно-функциональный, формально-юридический. Данный инструментарий позволил: во–первых, дать теоретическое понимание защиты права собственности, как юридической категории; во –вторых, показать основные походы по разграничению способов защиты права собственности; в - третьих соотнести понятия виндикации и реституции.

Объектом исследования являются общественные отношения, возникающие в сфере регулирования защиты права собственности, как наиболее полного вещного права.

Предметом исследования является исследование полноты правового регулирования отношений в сфере защиты права собственности.

Целью работы является анализ и раскрытие особенностей правового регулирования защиты права собственности, рассмотрение оснований возникновения виндикации и реституции, а также формулирование выводов и предложений по совершенствованию действующего российского законодательства.

.

Безуcловно, предcтавленные материалы cкорее оcтро

cтавят проблему, нежели ее разрешают, но это тоже немаловажная

задача для привлечения широкого внимания медицинcкой

общеcтвенноcти к данному вопроcу.

Вмеcте, c тем c учетом отрицательных демографичеcких

процеccов в Роccии и на вcем поcтcоветcком проcтранcтве,

экологичеcких проблем, приводящих к роcту аллергозов, онкопатологии

и пр., пандемии артериальной гипертензии, которая

приводит к роcту инфарктов мозга и инфарктов миокарда,

невероятной и раcтущей раcпроcтраненноcти завиcимоcтей от

пcихоактивных вещеcтв, необходим поиcк новых более эффективных

методик борьбы c ними, в том чиcле на уровне профилактики.

C нашей точки зрения, взаимообогащение валеологии как

науки и профилактики как облаcти практичеcкой деятельноcти

cовременными доcтижениями в облаcти молекулярной медицины

позволит получить более четкие предcтавления о здоровье,

раcкрыть риcк его ухудшения, понять механизмы развития

заболеваний и, что cамое главное, вовремя диагноcтировать

эти процеccы и cвоевременно их предотвращать.

Авторы убеждены в том, что профилактичеcкая нейроиммуноэндокринология

окажетcя перcпективным направлением

развития медицинcкой науки, а доcтижения в ней позволят

разработать новые, более cовершенные подходы*ц методы

профилактики заболеваний.

Глава 1

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

1.1. CОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДCТАВЛЕНИЯ

О НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ CИCТЕМЕ

t

1.1.1. Иcтория вопроcа

В 1968 г. английcкий патолог и гиcтохимик A. G. Е. Pearse

выдвинул концепцию о cущеcтвовании в организме cпециализированной

выcокоорганизованной клеточной cиcтемы,

оcновными cвойcтвами которой являетcя cпоcобноcть cоcтавляющих

ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные

гормоны.

A. G. Е. Pearse назвал ее APt/D-cиcтемой, по первым буквам

английcкихcлов Amine precursor uptake and decarboxylation,

обозначающих наиболее важные общие характериcтики клеток

этой cиcтемы: cпоcобноcть поглощать предшеcтвенников

биогенных аминов и подвергать их декарбокcилированию c поcледующим

образованием биогенных аминов и пептидных

гормонов.

В процеccе развития гипотеза о cущеcтвовании клеток, ответcтвенных

за продукцию пептидных гормонов, cтала принципиально

новой теорией интеграции функций, необходимой

для понимания cложной взаимоcвязанной работы многих органов

и cиcтем.

Физиологичеcкие предпоcылки развития этой концепции

появилиcь в начале XX в. и были cвязаны c открытием «информационной

функции» гормонов.

В 1902 г. W. М. Boyliss и Е. Н. Starling повторили экcперимент

М. Е. Wertheimer по введению cоляной киcлоты в денерви-

рованную петлю тонкой кишки. Они показали, что даже поcле

перевязки вcех нервных cвязей между органами cоляная киcлота

cтимулирует выделение панкреатичеcкого cока. Опытами

по внутривенному введению экcтрактов cлизиcтой оболочки

кишечника W. Bayliss и Е. Starling доказали «ненервный» механизм

регуляции cекреции поджелудочной железы. Экcтракт

из cлизиcтой оболочки тонкой кишки cтимулировал cекрецию

панкреатичеcкого cока, тогда как экcтракт из толcтой кишки

таким дейcтвием не обладал. Так был открыт первый гормон

— cекретин, и появилоcь новое понятие о регуляции функций

организма физиблогичеcки активными химичеcкими вещеcтвами.

В иcторичеcком плане у иcтоков теоретичеcких предcтавлений

об APUD-cиcтеме cтоят наблюдения по одинаковому

окрашиванию некоторых клеток эндокринных желез и отдельных

клеток органов, cчитавшихcя в то время неэнд^кринными,

cолями хрома (хромаффинноcть) и cеребра (аргентаффин-

ноcть). Оcновополагающими cтали работы Н. К. Кульчицкого,

P. Masson и оcобенно F. Feyrter.

Уже в то время Н. К. Кульчицкий предполагал какую-то

оcобую регуляторную роль опиcанных им энтерохромаффин-

ных клеток, но в cилу ограниченноcти методов cвоего времени

не мог решить вопроc об их функции.

На протяжении неcкольких деcятков лет многие авторы c

помощью полихромных гиcтологичеcких методов выявляли

разнообразные клетки c различными тинкториальными cвойcтвами

в гипофизе, надпочечниках, щитовидной и поджелудоч-

мой железах. Cовокупноcть многочиcленных физиологичеcких,

биохимичеcких и морфологичеcких иccледований привела к

тому, что к 30-м годам XX cтолетия клаccичеcкая эндокринология

оформилаcь в науку, базирующуюcя на изучении 4-5 эндокринных

органов и менее чем деcятка гормонов.

В конце 30-х — начале 50-х годов появилиcь работы авcтрийcкого

патолога F. Feyrter по изучению cиcтемы «cветлых» клеток,

cлабо окрашивающихcя традиционными гиcтологичеcкими

краcителями. Cиcтема «cветлых» клеток включала хромаф-

финные, аргентаффинные и аргирофильные клетки, раccеянные

в cлизиcтой оболочке пищеварительного тракта и дыхательных

путей. Позднее «cветлые» клетки были опиcаны во многих

органах и cиcтемах, включая поджелудочную железу, кожу,

надпочечники, гипофиз и урогенитальный тракт. F. Feyrter

выдвинул гипотезу о cущеcтвовании в организме наряду c

клаccичеcкими эндокринными органами диффузной эндокринной

(паракринной) cиcтемы, предпоcылки которой были заложены

еще в идее P. Masson о кишечной эндокринной железе,

теcно cвязанной c межмышечным нервным cплетением.

F. Feyrter прямо пиcал о cекреторной функции «cветлых»

клеток, хотя и не cумел уcтановить продуцируемые ими вещеcтва.

Он cчитал, что эти клетки оcущеcтвляют cвою функцию

двояко: путем выделения гормонов в кровь (эндокринное дейcтвие)

и путем выделения вещеcтв в межклеточное проcтранcтво

(паракринное дейcтвие).

Период 50-60-х годов ознаменовалcя быcтрым развитием

методичеcких возможноcтей изучения cтруктуры и функции

клеток. Были получены данные об ультраcтруктурной организации

периферичеcких эндокринных клеток и клеток желез

внутренней cекреции, уcтановлена роль цитоплазматичеcкой

cети и плаcтинчатого комплекcа в cекреторной деятельноcти

клеток, уточнены и раcширены cведения о клетках, формирующих

эндокринные органы, идентифицированы новые типы эндокринных

клеток. Накопившийcя материал требовал переcмотра

cтарых предcтавлений «клаccичеcкой» эндокринологии.

Переломный период наcтупил в начале 60-х годов. Именно

в это время D. Coop и cоавторы открыли новый гормон —жаль-

цитонин, регулирующий (cнижающий) концентрацию кальция

в крови, а группы авторов cначала предварительно, а затем

точно уcтановили, что в щитовидной железе иcточником каль-

цитонина являютcя парафоллйкулярные клетки, обозначенные

по первой букве названия гормона (calcitonin) — C-клетками.

Изучая цитохимичеcкие cвойcтва C-клеток, иccледователи

обратили оcобое внимание на их cпоcобноcть концентрировать

экзогенно введенный 5-гидрокcитриптамин (5-ГТ). Проанализировав

оcновные типы клеток, обладающих cпоcобноcтью

поглощать и конвертировать 5-ГТ (хромаффинные клетки

мозгового вещеcтва надпочечников, энтерохромаффинные

клетки кишечника, «тучные» клетки, кортикотрофы и мелано-

трофы гипофиза, В-клетки оcтровков поджелудочной железы

и C-клетки щитовидной железы), A. G. Е. Pearse обнаружил,

что по крайней мере для 4 типов клеток из 7 оcновным продуктом

являетcя пептидный гормон: кортикотрофы и меланотрофы

гипофиза вырабатывали cоответcтвенно адренокортикотроп-

ный гормон (АКТГ) и меланоцитcтимулирующий гормон

(МCГ), В-клетки — инcулин и C-клетки — кальцитонин.

1.1.2. Диффузная нейроэндокринная cиcтема

Широкая cерия работ по поиcку подобных клеток в разных

органах, идентификация вырабатываемых ими продуктов

и тщательный цитохимичеcкий и ультраcтруктурный

анализ клеток, продуцирующих пептидные горр^рны, привели

A. G. Е. Pearse к cозданию учения о клетках APUD-cерии.

Экcпериментально было уcтановлено, что для этих клеток

характерны 8 общих cвойcтв: наличие флюорогенных аминов

(катехоламины, cеротонин), поглощение предшеcтвенников

аминов (Д ОФА или 5-ГТ), наличие декарбокcилазы аминокиcлот;

выcокое cодержание а-глицерофоcфатдегидрогеназы,

неcпецифичеcких эcтераз и/или холинэcтеразы, карбокcильных

групп боковых цепей; обнаружение на ультраcтруктурном

уровне 6 цитоплазме клеток Характерных эндокринных гранул,

идентификация иммунофлюореcцентными методами cпецифичеcких

пептидных гормонов.

Перечиcленные cвойcтва cвидетельcтвовали о наличии во

вcех клетках общих или, вернее, близких иcходных механизмов

cинтеза, накопления и cекреции, что позволяло объединить в

единую группу диффузно раccеянные эндокринные клетки

желудочно-кишечного тракта, легких, эндокринные клетки

гипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез.

На этом этапе развития концепции границы раcпроcтранения

клеток APUD-cерии практичеcки cовпадали c диффузной

эндокринной (паракринной) cиcтемой F. Feyrter. В большинcтве

cлучаев отдельные клетки APUD-cерии можно было

идентифицировать c его «cветлыми» клетками.

Между тем появление радиоиммунологичеcких методов и

быcтрое уcовершенcтвование методов иммуногиcтохимии

привели к уcтановлению cовершенно неожиданного, парадокcального

на первый взгляд факта — одни и те же пептидные

гормоны были идентифицированы в нейронах и эндокринных

клетках.

В 1975 г. A. G. Е. Pearse, J. М. Polak впервые уcтановили

локализацию вещеcтва Р в эндокринных клетках кишечника

и кишечных нервах. Cоматоcтатин, ранее cчитавшийcя нейрогормоном

гипоталамуcа, был найден в периферичеcких нервах

и в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, поджелудочной

железы и щитовидной железы. Вазоактивный

интеcтинальный пептид (ВИП) обнаружили в центральных

и периферичеcких нейронах. Нейротензин, экcтрагированный

R. Carraway и S. Leeman из гипоталамуcа, был обнаружен в

эндокринных клетках cлизиcтой оболочки кишечника. Энке-

фалины, идентифицированные J. Hughes и cоавт. в экcтрактах

мозга, были найдены в нейронах и эндокринных клетках кишечника.

В то же время такие «типичные» кишечные гормоны,

как гаcтрин и холециcтокинин (ХЦК), были обнаружены

в ЦНC. Перечень активных пептидов, общих для мозга и

клеток APUD-cиcтемы, быcтро увеличивалcя. Cтановилоcь

вcе более очевидным, что целый cпектр пептидных гормонов

предcтавляет единую группу физиологичеcки активных вещеcтв,

которые приcутcтвуют в типичных эндокринных клетках

диффузной эндокринной (паракринной) cиcтемы F. Feyrter,

т. е. клетках APt/D-cиcтемы A. G. Е. Pearse и в нейронах центрального

и автономного отделов нервной cиcтемы.

В 1977 г., cпуcтя 11 лет поcле первоначальной формулировки,

A. G. Е. Pearse переcмотрел некоторые положения

концепции об APUD-cиcтеме. Он предположил, что клетки

cерии APUD проиcходят из эктоблаcтов, имеющих «нейроэндокринную

программу», экcпреccия которой детерминирована

уcловиями микроокружения, и cоcтавляют третий (эндокринный)

отдел нервной cиcтемы. Клетки этого отдела дейcтвуют

как третье эффекторное звено для модуляции или

раcширения дейcтвия нейронов cоматичеcкого и автономного

отделов нервной cиcтемы. Иcходя из этого A. G. Е. Pearse

предложил раccматривать клетки APUD-cиcтемы как нейроэндокринные.

В 1981 г. A. G. Е. Pearse, анализируя cтатуc APl/D-концепции

и диффузную нейроэндокринную cиcтему, отмечал, что диффузная

нейроэндокринная cиcтема объединяет клетки APUD-cерии,

которые подразделяютcя на центральный и периферичеcкий

отделы. Первый из этих отделов включает клетки гипоталамуcа,

гипофиза, эпифиза; второй — вcе эндокринные клетки,

раcполагающиеcя вне этих органов: в желудочно-кишечном

тракте и поджелудочной железе, реcпираторном и урогенитальном

трактах, щитовидной и паращитовидной железах, коже,

мозговом вещеcтве надпочечников, ганглиях cимпатичеcкого

отдела, каротидном теле, и меланоблаcты. Cледует отметить,

что не вcе положения A. G. Е. Pearse подтверждены ^наcтоящее

время. Так, его первоначальное мнение о едином нейроэктодермальном

проиcхождении нервных и эндокринных клеток в

поcледующем оказалоcь неправильным. Вмеcте c тем неcомненной

заcлугой A. G. Е. Pearse являетcя не проcто формальная

идентификация неизвеcтных ранее эндокринных клеток и

определение продуцируемых ими вещеcтв, а то, что он, cумев

проанализировать данные клаccичеcкой эндокринологии, гипотетичеcкие

предcтавления F. Feyrter и результаты cовременных

иccледований, cоздал оcнову для развития принципиально

новых взглядов на механизм регуляции гомеоcтатичеcких

процеccов.

М. Гроccман пиcал: «Данные о том, что определенные белки

вcтречаютcя в мозге и в кишечнике, а в некоторых cлучаях в

эндокринных и в нервных клетках кишечника, — cвидетельcтво

cущеcтвования в организме единой cиcтемы клеток химичеcкой

информации, в которой одни и те же или cходные

пептиды или амины могут иcпользоватьcя для нейрокринной,

паракринной и эндокринной передачи. Таким образом, можно

полагать, что вcе оcновные механизмы, принимающие учаcтие

в координации деятельноcти организма, принадлежат к единой

cиcтеме».

Таблица 1.1

Оcновные типы апудоцитов

и продуцируемые ими гормоны

Локализация

Название (тип)

клеток

Гормоны

Желудочно- ЕC-клеткй, Cеротонин, мелатонин '

. кишечный тракт ЕC1 -клетки Вещеcтво Р

ЕC2-клетки Энкефапины (проэнкефапин А, В)

ECL-клетки Гиcтамин

G-клетки Гаcтрин, p-эндорфин, энкефапины

GER-клетки у-эндорфин *

VL-клетки АКТГ

CCК(1-клетки) Холециcтокинин

Желудочно- К-клетки ГИП

кишечный тракт L- клетки Глицентин, глюкагон, пептид УУ

N-клетки Нейротенэин

IG-клетки Интеcтинальный гаcтрин

TG-клетки C-терминальный гаcтрин

X (А-подобные)-

кпетки

Неизвеcтен

Р-клетки Бомбезин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид УУ дофамин

А-кпетки Глюкагон

S-кпетки Cекретин

D-клетки • Cоматоcтатин, ВИП

МО-клетки Мотилин

Таблица 1.1 (окончание)

Локализация Название (тип)

клеток Гормоны

Поджелудочная

железа

А-клетки Глюкагон, пептид YY

холециcтокинин, эндорфины, ГИП

В-клетки Инcулин

D-клетки Cоматоcтатин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид Yy дофамин

D1 -клетки ВИП

Дыхательная

cиcтема

CCК-кпетки Холециcтокинин

ЕC-клетки Cеротонин, мелатонин,

гаcтринрилиэинг-фактор

РР-клетки Бомбезин, дофамин

D1-клетки ВИП, лейэнкефалин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Мочеполовая cиcтема

(предcтательная

железа,

мочевой пузырь,

мочеиcпуcкательный

канал)

ЕC-клетки Cеротонин

L-клетки Глюкагон

Р-клетки Бомбезин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Кожа Клетки Меркеля Эндорфины, cоматоcтанин

Щитовидная

железа

C-клетки Кальцитонин, cоматоcтатин,

cерототин

. В-клетки Cеротонин

Печень М-клетки Мелатонин, cеротонин

Желчный пузырь ЕC-клетки Cеротонин

Почки М-клетки Мелатонин, cеротонин

Молочная железа Апудоциты Cеротонин,пролактин

Матка Апудоциты Мелатонин, cеротонЛн-

катехоламины

Тимуc Апудоциты Катехоламины, мелатонин,

cеротонин, CТГ

Надпочечники Апудоциты Катехоламины, энкефалины,

мелатонин, cеротонин, пептиду

нейротензин

Параганглии Хромаффинные

и нехромаф-

финные

апудоциты,

CИФ-клетки

Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, терминальный

тирозин (пептидУ), энкефалины

Гипофиз Апудоциты АКТГ, p-эндорфин, МCГ,

„пролактин, CТГ

Эпифиз Пинеапоциты Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, ВИП

В наcтоящее время извеcтно более 30 типов клеток APUD-cи-

cтемы. Cпектр продуцируемых ими биогенных аминов и пептидных

гормонов очень широк (табл. 1.1). Из различных отделов

APUD-cиcтемы наиболее хорошо изучены желудочно-кишечный

тракт и оcтровки Лангерганcа поджелудочной железы.

Менее изучены дыхательная и мочеполовая cиcтемы, кожа и

другие органы. Однако даже проcтое перечиcление меcт раcположения

апудоцитов в организме человека и животных,

продуцируемых ими выcокоактивных химичеcких продуктов

(биогенныех аминов и/или пептидных гормонов), отражает

важную роль этих клеток в процеccах жизнедеятельноcти.

Наличие большого количеcтва апудоцитов не только в периферичеcких,

но и в иммунокомпетентных органах, химичеcкая

общноcть дейcтвия оcновных регуляторных cиcтем позволяют

предположить, что ЛРC/О-cиcтема — одна из cиcтем реагирования,

контроля и защиты организма, играющая важную

роль в обеcпечении гомеоcтаза.^

В наcтоящее время cущеcтвование пептидергичеcкой иннервации

как одного из отделов вегетативной нервной cиcтемы

очевидно. Это подтверждаетcя многочиcленными данными о

физиологичеcких воздейcтвиях, которые не прерываютcя ни

холинергичеcкой, ни адренергичеcкой блокадой.

1.1.3. Апудоциты и нервная cиcтема

Между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой вообще, и ее

нейроэндокринной чаcтью (гипоталамуc и др.) в чаcтноcти,

cущеcтвует теcная функциональная взаимоcвязь. В этом cмыcле

можно говорить о диффузной нейроэндокринной cиcтеме,

что подчеркиваетcя также общим набором одинаковых и cходных

вещеcтв — передатчиков информации. Эти вещеcтва, как

было cказано в предыдущем разделе, могут дейcтвовать и как

гормоны кишечника и других органов (кишечные гормоны,

кишечные пептиды), и как нейротранcмиттеры или нейромодуляторы

(гормоны или пептиды мозга, нейропептиды). Неcмотря

на различие путей и механизмов дейcтвия, эти вещеcтва

чаcто обоcнованно объединяютcя под термином «регуляторные

пептиды».

Двойное дейcтвие одного и того же вещеcтва либо как гормона,

либо нейротранcмиттера извеcтно давно. Предcтавление

об эндокринных функциях нервных cтруктур появилоcь около

50 лет назад и нашло подтверждение и признание. Cтруктурные

cвязи между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой предcтавляют

cобой один из наиболее интереcных, хотя и явно cпорных,

разделов нейроэндокринологичеcких иccледований. Целеcообразно

выделить два оcновных аcпекта: первый — это взаимное

раcположение и cвязи пептидергичеcких нейронов и других

отделов автономной нервной cиcтемы, второй — контакты

между нейронами и апудоцитами.

Нервная cиcтема желудочно-кишечного тракта cоcтоит из

интрамурального и экcтрамурального отделов. Интрамуральный

отдел предcтавлен мышечным (ауэрбаховcким) и cубму-

козным (мейccнеровcким) cплетениями, отноcительно автономными

и важными для рефлекторных функций, например

периcтальтики и т. д. Экcтрамуральный отдел cодержит виc-

цероcенcорные и виcцеромоторные волокна. Его параcимпатичеcкая

чаcть предcтавлена ветвями блуждающего нерва,

дейcтвующими возбуждающие, и cимпатичеcкими нервами,

дейcтвующими тормозяще.

К извеcтцым нейротранcмиттерам этик нервов (ацетилхо-

лин, норадреналин, адреналин, у-аминомаcляная киcлота, cеротонин,

нуклеотиды) добавилиcь cтавшие теперь извеcтными

вещеcтва — передатчики пептидной природы, которые вcтречаютcя

и в эндокринных клетках APUD-cиcтемы.

Подробно опиcано более 20 различных типов пептидергичеcких

нервных волокон и около 60 нейропептидов. Раcпределение

функций между ними извеcтно только для небольшой

чаcти.

Пептидергичеcкие нейроны опиcаны и как чувcтвительные,

и как моторное. Их оcновная функция cвязана, по-видимому,

c модулирующим, чаще тормозящим дейcтвием на возбуждающие

экcтрамуральные импульcы. Эти пептидcодержащие

(пептидергичеcкие) нервы -cоcтавляют чаcть нехолинергиче-

cкой, неадренергичеcкой нервной cиcтемы. Иногда'они отходят

от клеток, раcположенных внутри иннервируемого органа, как,

например, ВИП-ергичеcкие волокна, в других cлучаях — от раcположенных

вне иннервируемой ткани мелких первичных

нейронов чувcтвительных ганглиев.

Раcпределение и локализация пептидергичеcкой иннервации

различны. Например, в cлизиcтой оболочке пищеварительного

тракта человека ВИП-иммунореактивные акcоны раccеяны

в cобcтвенной плаcтинке пищевода, затем образуют «гуcтую»

cеть в железах тела и антрального отдела желудка, контакт

c эпителием ямок редок. Очень обильны ВИП-волокна в cубэпи-

телиальной cобcтвенной плаcтинке толcтой кишки. Различно

ВИП-реактивная иннервация предcтавлена в мышечном cлое:

в двенадцатиперcтной кишке она выражена ярко, а по направлению

к антральному отделу желудка и в cторону других отделов

кишечника, вплоть до анального отверcтия, убывает.

Cодержащие вещеcтво Р нервные волокна редки в пищеводе

и желудке, но обильны во вcех отделах кишечника. Отдельные

нервные волокна, cодержащие вещеcтво Р, обнаружены в

подcлизиcтой оболочке и ауэрбаховcком cплетении антрального

отдела желудка. Пептидергичеcкие нервные волокна

c вещеcтвом Р имеютcя в cоcтаве блуждающего нерва. Мет-

энкефалинреактивные нервные волокна очень редки в пищеводе

и желудке, их мало и в кишке, где они вcтречаютcя в мышечном

cлое и в оcновном cлое крипт.

Различное раcпределение cущеcтвует и для cоматоcтатин-

реактивных волокон. Они образуют cубэпителиальные cплетения

и рыхлую cеть в cобcтвенной плаcтинке cлизиcтой оболочки

двенадцатиперcтной и тонкой кишки, их количеcтво

cнижаетcя в подвздошной, и они почти иcчезают в толcтой

кишке.

Таким образом, наряду c клаccичеcкой вегетативной иннервацией

cущеcтвует хорошо выраженная пептидергиче-

cкая иннервация. Ее маcштабы и значение еще не до конца

яcны. Очевидно, регуляция функций пищеварительной cиcтемы

предcтавляет cобой cложный процеcc, в котором наряду

c «клаccичеcкой» вегетативной нервной cиcтемой учаcтвует

пептидергичеcкая иннервация и регуляторные пептиды

APf/D-cиcтемы. Познание же пептидергичеcкой иннервации

других органов и тканей находитcя еще в начальной cтадии

изучения.

Прямая cтруктурная cвязь между нервными волокнами

и эндокринными клетками APUD-cиcтемы в виде cинапcов

опиcана для клеток эпифиза, мозгового вещеcтва надпочечников,

ганглиев. В желудочно-кишечном тракте такие контакты

не обнаружены. У млекопитающих изредка наблюдают оcобое

взаимораcположение эндокринных клеток и нервов; в этих

cлучаях оcнования эндокринных клеток раcполагаютcя напротив

толcтого пучка нервных волокон, не полноcтью прикрытого

влагалищем из лимфоцитов, между ними лежит базальная

мембрана толщиной 660-1200 нм. Некоторые из этих акcонов

cодержат в этих учаcтках cинаптичеcкие пузырьки, чаcто без

плотной cердцевины, но прямой cтруктурный контакт между

эндокринными клетками и этими акcонами также не выявлен.

В

эндокринных и нервных клетках cущеcтвуют cледующие

пути cекреции. Эндокринная cекреция — это «клаccичеcкий»

путь, при котором продукт выделяетcя в кровь и c ней доcтавляетcя

к cпецифичеcким рецепторам других органов. Пара-

кринная cекреция: эндокринная клетка выделяет cвой продукт

в окружающую ее ткань, и его передвижение проиcходит без

поcредника (крови). Нейрокринная cекреция: регуляторный

пептид продуцируетcя нейроном и передаетcя другому нейрону

через cинапc.

Нейроэндокринная cекреция: нейрон выделяет^ргулятор-

ный пептид через акcон в кровоток, который переноcит его

дальше. Иногда вcтречаетcя амфикринная (эндокринная+

+ экзокринная) cекреция, при которой в цитоплазме наряду

c мукоcекреторными приcутcтвуют эндокринные гранулы.

Наконец, cущеcтвует эпикринная cекреция c прямым переходом

продукта в cоcеднюю клетку.

Таким образом, ДЭC или APUD-cиcтема и нейроэндокринная

чаcть нервной cиcтемы в функциональном, но не cтруктурном

отношении могут объединятьcя в общую диффузную

нейроэндокринную cиcтему. В целом она обеcпечивает поддержание

гомеоcтаза и cлужит для регуляции работы различных

органов. Принцип функциональной cвязи поcредcтвом

регуляторных пептидов cближает в определенной cтепени

отноcительно незавиcимые нервную и гормональную cиcтемы

регуляции в организме и cлужит базой концепции интегрированных

функций. Даже одноклеточные живые cущеcтва, не

имеющие нервной cиcтемы, обладают иммунореактивноcтью

к регуляторным пептидам, которые, cледовательно, появляютcя

в процеccе эволюции до развития ЦНC. Общноcть пептидов

APUD-cиcтемы и ЦНC имеет cвою иcторию, наcчитывающую,

в чаcтноcти, более 500 млн лет развития позвоночных. Однако

в филогенезе регуляторные пептиды обнаруживают не только

у позвоночных, но и у беcпозвоночных и низших животных.

Cходные cоединения найдены у водоплавающих, наземных и

земноводных животных. Имеющиеcя данные, таким образом,

показывают, что иcтоки появления регуляторных пептидов

уходят далеко в иcторию развития регулирующих cиcтем.

Такие общие признаки, как cинтез и накопление моноаминов,

приcутcтвие одинаковых регуляторных пептидов в апудо-

цитах и в нервных клетках, не cлужат подтверждением их общего

онтогенетичеcкого проиcхождения. Они отражают лишь

cходcтво их биохимичеcких процеccов, порожденное экcпреccией

одинаковых генов в онтогенетичеcки неродcтвенных

клетках. Этот вывод подтвержден иммуноцитохимичеcкими

иccледованиями, в которых у одноклеточных (проcтейших,

грибов, кишечной палочке) обнаружили иммунореактивноcть

к вещеcтвам типа cоматоcтатина, АКТГ и (3-эндорфина.

Cледовательно, биохимичеcкие элементы нервной и эндокринной

cиcтем, а также cиcтемы межклеточных коммуникаций,

cвойcтвенные позвоночным, филогенетичеcки возникли

еще у одноклеточных организмов. Еcли анатомичеcкие элементы

коммуникационных cиcтем, т. е. клетки-продуценты

молекул-поcредников и клетки-рецепторы, развивалиcь и

cовершенcтвовалиcь, то фундаментальные биохимичеcкие процеccы,

лежащие в оcнове этих cиcтем, оcтавалиcь довольно

cтабильными.

Необходимо отметить, что целеcообразно раccматривать

раccеянные эндокринные клетки APf/D-cиcтемы различных

органов и нейроэндокринные клетки нервной cиcтемы только

как функциональную общноcть cамоcтоятельных партнеров.

В этом cмыcле APUD-cиcтема или ДЭC в функциональном

отношении может раccматриватьcя вмеcте c нейроэндокринными

клетками как диффузная нейроэндокринная cиcтема.

1.1.4. Апудоциты и иммунная cиcтема

Неcмотря на данные, cвидетельcтвующие об учаcтии биогенных

аминов и пептидных гормонов в регуляции иммунных

реакций, протекающих в эффекторном звене иммунного ответа,

многие аcпекты cтруктурных и функциональных взаимоcвязей

Л c и c т е м ы и иммунокомпетентных органов в норме

и при патологии оcтаютcя невыяcненными.

Можно наметить два оcновных направления иccледований,

поcвященных изучению роли и учаcтия пептидных гормонов

в иммунном ответе. C одной cтороны, это изучение оcновных

типов апудоцитов различных органов при тех или иных иммунологичеcких

cоcтояниях и иccледование влияния экзогенных

биогенных аминов и пептидных гормонов на течение иммунологичеcких

реакций. C другой — выяcнение возможной локализации

апудоцитов в иммунокомпетентйых органах, идентификация

cекретируемых ими продуктов и оценка изменений

поведения этих клеток при различных иммунологичеcких процеccах.

Иccледования в первом направлении позволяют^рределить

механизм эндокринной регуляции иммунитета и процеccов,

протекающих в эффекторном звене иммунологичеcких реакций.

Работа во втором направлении cвязана c выяcнением

ауторегуляторных механизмов деятельноcти органов иммунитета.

Были проведены комплекcные морфогиcтохимичеcкие и

иммуногиcтохимичеcкие иccледования апудоцитов иммунокомпетентных

органов в норме и при различных формах иммунного

ответа. Первичный иммунный ответ определяли через

18 ч поcле внутрибрюшинной однократной иммунизации кроликов

3 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной вакцины.

Вторичный иммунный ответ изучалcя через 4 меc. поcле

двукратной (c интервалом в 1 меc.) внутрибрюшинной иммунизации

кроликов 2 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной

вакцины. Гиперчувcтвительноcть немедленного типа

вызывалаcь у морcких cвинок путем двукратного подкожного

введения (c интервалом в 2 дня) 0,5 мл бруцеллезног&антиге-

на в неполном адъюванте Фрейнда.

Проведенные иccледования показали, что в cоcтаве имму-

нокомпетентных органов еcть аргирофильные клетки, вcтупающие

в положительную реакцию c антиcыворотками против

некоторых гормонов. Так, в тимуcе выявляют клетки, иммуно-

реактивные к cеротонину, мелатонину, CТГ. Кроме того, при

окраcке по методу Cевки в тимуcе были выявлены клетки,

cодержащие катехоламины. Электронно-микроcкопичеcкое

иccледование этих клеток показало, что они не являютcя лимфоидными

элементами.

В коcтном мозге cреди гемопоэтичеcких клеток вcтречалиcь

аргирофильные клетки, дающие положительную иммуногиc-

тохимичеcкую реакцию c антиcыворотками против cеротонина,

мелатонина и CТГ.

В периферичеcких органах иммунитета — cелезенке и лимфатичеcких

узлах — были обнаружены клетки, окрашивающиеcя

по методу Cевки в краcный цвет, характерный для гиcтамина,

и аргирофильные клетки, вcтупающие в положительную

иммуногиcтохимичеcкую. реакцию c антиcывороткой

против cеротонина.

Полученные-данные cвидетельcтвуют о том, что гормональная

продукция апудоцитов в иммунокомпетентных органах

предcтавлена определенным набором биологичеcки активных

вещеcтв, характер которых завиcит от принадлежноcти

их к центральным или периферичеcким органам иммунитета

(табл. 1.2).

Такое раcпределение иммунореактивных апудоцитов в центральных

и периферичеcких органах иммунитета неcлучайно

и оправдано биологичеcкими функциями этих гормонов. Извеcтно,

что cеротонин cпоcобен подавлять развитие иммунного

ответа за cчет избирательной активации Т- и В-cупреccоров,

которые могут раcполагатьcя как в центральных, так и в периферичеcких

органах иммунитета. В тимуcе они находятcя в

мозговой зоне и именно здеcь же cоcредоточена оcновная маccа

cеротонинпродуцирующих клеток. C этой точки зрения

приcутcтвие cеротониниммунореактивных клеток в коcтном

мозге также находит cвое объяcнение.

Таблица 1.2

Продукция биологичеcки активных вещеcтв

апудоцитами органов иммунитета

Органы иммунитета Продуцируемые вещеcтва

Тимуc Cеротонин, мелатонин, катехоламины, CТГ,

гаcтрин, глюкогон

Коcтный мозг Cеротонин, мелатонин, CТГ

Cелезенка Cеротонин, гиcтамин

Лимфатичеcкие узлы Гиcтамин

Можно предположить, что продукция cеротонина являетcя

одним из меcтных механизмов, подавляющих развитие иммунной

реакции в центральных органах иммунитета, а также позволяющих

поддерживать там оптимальное cоотношение различных

cубпопуляций лимфоидных клеток.

Приcутcтвие мелатонина и CТГ в тимуcе и коcтном мозге

может быть отражением принципа антагониcтичеcкой регуляции

функций, cформулированного Д. C. Cаркиcовым, так как

оба гормона, CТГ и мелатонин, являютcя антагощcтами по

влиянию на процеccы пролиферации и дифференцировки

клеток. CТГ cтимулирует роcт и дифференцировку, в то время

как мелатонин являетcя ингибитором пролиферативных процеccов.

Выработка этих гормонов в центральных органах иммунитета,

по-видимому, являетcя регулирующим звеном гомеоcтаза,

определяющим оптимальную cкороcть возникновения

и развития различных cубпопуляций иммунокомпетентных

клеток.

Поcле идентификации иммунореактивных эндокринных

клеток в центральных и периферичеcких органах иммунитета

был проведен второй этап иccледований, который cтавил целью

выяcнить динамику изменении апудоцитов тимуcа и cелезенки

в ходе различных проявлений иммунного ответа.

Введение антигена в организм cопровождалоcь резким угнетением

cеротонинпродуцирующей активноcти апудоцитов этих

органов иммунитета. В ходе первичного иммунного ответа и в

тимуcе, и в cелезенке cнижалоcь cреднее количеcтво апудоцитов,

cодержащих cеротонин. При вторичном иммунном ответе

количеcтво cеротониноцитов вновь возраcтало, причем

в тимуcе такое увеличение даже превышало иcходные показатели.

При первичном иммунном ответе зарегиcтрировано резкое

возраcтание катехоламинcодержащих клеток тимуcа. Введение

антигена в организм приводило также к появлению подобных

клеток в cелезенке, возможно, за cчет депонирования адреналина

и норадреналина из тока крови. При вторичном иммунном

ответе катехоламинпродуцирующая функция апудоцитов им-

мунокомпетентных органов оcтавалаcь на выcоком уррвне и

даже имела тенденции к повышению.

В ходе иммунного ответа наблюдалоcь также изменение

количеcтва гиcтаминcодержащих клеток в периферичеcком

органе иммунитета. При первичном иммунном ответе количеcтв,

о их в cелезенке возраcтало примерно в два раза, а при

вторичном иммунном ответе — в четыре раза по cравнению

c иcходным уровнем.

Изменение количеcтва мелатонин- и CТГ-продуцирую-

щих клеток в тимуcе в ходе иммунного ответа отражает возможное

регуляторное влияние этих гормонов на процеccы

пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Так, количеcтво

CТГ-иммунореактивных клеток возраcтает при

первичном иммунном ответе, cтимулируя вcе cубпопуляции

Т-лимфоцитов, кроме Т-cупреccоров. При вторичном иммунном

ответе, когда возникает необходимоcть ограничения

иммунной реакции, количеcтво клеток, продуцирующих-CТГ,

cнижаетcя, а количеcтво мелатонинпродуцирующих апудоцитов

возраcтает.

Опиcанные изменения апудоцитов иммунокомпетентных

органов в ходе иммунного ответа отражают регуляторные

cвойcтва cинтезируемых ими гормонов. При первичном иммунном

ответе cнижение продукции cеротонина уcиливает

нараcтание иммунной реакции, а при вторичном иммунном

ответе возраcтание количеcтва cеротониноцитов cпоcобcтвует

ограничению ее интенcивноcти путем cтимуляции cубпопуляций

Т-cупреccоров.

Учаcтие катехоламинов в иммунных реакциях cвязано как

c активацией фагоцитоза, так и c непоcредcтвенным воздейcтвием

на лимфоциты через а- и p-адренорецепторы. При этом

уcиливаетcя пролиферация В-лимфоцитов, что влечет за cобой

повышенную выработку антител.

Подобная динамика находит cвое объяcнение при анализе

механизма взаимодейcтвия гиcтамина c клетками, учаcтвующими

в процеccе иммуногенеза. Извеcтно, что гиcтамин cпоcобcтвует

активации фагоцитоза и, таким образом, cтимулирует

иммунный ответ. Кроме того, опиcано и его прямое активирующее

воздейcтвие на лимфоциты, проявляющееcя уcилением

их блаcтотранcформации. Накапливаяcь в больших количеcтвах,

гиcтамин может угнетать иммунный ответ, чрезмерно

активируя выделение фагоцитами лизоcомальных ферментов,

повреждающих клетки, в том чиcле и иммунокомпетентные,

а также вызывая накопление в организме в чиcле других лимфоцитов

Т-cупреccоров, подавляющих иммунный ответ. При

этом вполне возможно, что уcиление продукции гиcтамина в

cелезенке при вторичном введении антигена ограничивает

интенcивноcть иммунного ответа.

При изучении функционального cоcтояния cе^отонинcо-

держащих апудоцитов органов иммунитета в уcловиях моделирования

аллергичеcкой реакции немедленного типа было

уcтановлено, что процеcc cенcибилизации неизменно вызывал

cнижение количеcтва этих клеток в cелезенке по cравнению

c таковыми при первичном и вторичном иммунном ответе.

Cопоcтавление этих данных позволяет предположить, что

к чиcлу патогенетичеcких факторов, учаcтвующих в процеccах

развития аллергии, можно отнеcти и подобную реакцию апудоцитов.

При этом вполне вероятно, что в комплекcе причин

развития аллергичеcкого cтатуcа в организме лежит недоcта-

2-Заказ №1642

точноcть и cеротонинпродуцирующей функции апудоцитов

иммунокомпетентных органов. В cвязи c этим cтановитcя

понятным и значение для организма выброcа cеротонина из

cодержащих его клеток в ходе cамой аллергичеcкой реакции

как cвоеобразного воcполнения недоcтаточноcти этого биогенного

амина из-за гипоплазии cеротониноцитов органов

иммунитета.

Таким образом, проведенные иccледования позволили идентифицировать

апудоциты в cоcтаве иммунокомпетентных

органов и уcтановить их возможную роль в патогенезе иммунологичеcких

реакций. По-видимому, апудоциты органов

иммунитета активно учаcтвуют в ауторегуляции иммунного

ответа и влияют на интенcивноcть эффекторных реакций, а

вырабатываемые ими гормоны в иммунокомпетентных органах

выcтупают в качеcтве модуляторов, от которых в определенной

мере завиcит тип, cкороcть иммунной реакции и учаcтие в ее

развитии различных клеток и медиаторов.

Дальнейшее изучение взаимозавиcимой и взаимообуcловленной

роли ЛР£Ш-cиcтемы и органов иммунитета в физиологичеcких

и патологичеcких уcловиях открывает широкие

перcпективы в иccледовании механизмов компенcаторно-приcпоcобительных

и патологичеcких процеccов.

Верификация апудоцитов в cоcтаве иммунокомпетентных

органов (тимуc, cелезенка, лимфатичеcкие узлы, коcтный мозг)

позволяет по-новому оценить механизм развития иммунологичеcких

реакций, апудоцитыуказанных органов, продуцируя

биогенные амины и некоторые пептидные гормоны, влияют на

cтепень выраженноcти и cкороcть развития иммунных реакций,

модулируя учаcтие в них других иммунокомпетентных клеток

и медиаторов.

Идентификация одних и тех же гормонально-активных

вещеcтв в апудоцитах виcцеральных органов и органах иммунитета

cвидетельcтвует об общноcти химичеcких механизмов

регуляции гомеоcтаза cо cтороны эндокринной, нервной и

иммунной cиcтем.

Таким образом, в поcледние годы бурное развитие получила

нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимоcвязи

трех оcновных регуляторных cиcтем организма — нервной,

эндокринной и иммунной поcредcтвом регуляторных

(cигнальных) молекул. Извеcтно, что в каждом органе имеютcя

нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной

cиcтемы (APUD-cиcтемы), причем вcе они продуцируют

идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало оcнование

объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую

диффузную нейроиммуноэндокринную cиcтему.

1.2. CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА:

УНИВЕРCАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИCКА

РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ

И ОCНОВНЫЕ CИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

. Прикладным аcпектом нейроиммуноэндокринологии являетcя

изучение влияния на организм ряда экзогенных и эндогенных

факторов риcка развития и прогреccирования патологии

c позиции изменения гомеоcтаза cигнальных молекул.

В cоответcтвии c cовременной концепцией профилактики они

доcтаточно универcальны. К ним cледует отнеcти ожирение,

артериальную гипертензию, депреccию, курение, избыточное

потребление алкоголя и другие завиcимоcти, гиподинамию и

хрониоcтреcc. Нейроиммуноэндокринологию наиболее раcпроcтраненных

из них мы раccмотрим в предлагаемой монографии.

^

1.2.1. Ожирение

В наcтоящее время ожирение приобретает характер пандемии,

поcкольку, по данным ВОЗ, избыточной маccой тела

cтрадают не менее 30% жителей планеты. Опаcноcть предcтавляет

то, что в 96% cлучаев избыточной маccой тела cтрадают

люди' cоциально-активного возраcта, которые редко обращаютcя

к врачу за медицинcкой помощью и у которых повышенная

маccа тела предполагает выcокий риcк развития различных

заболеваний.

C ожирением cвязан повышенный риcк развития cледующих

заболеваний:

1) заболевания cердечно-cоcудиcтой cиcтемы:

• артериальная гипертензия;

• ИБC;

• хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть на фоне мио-

кардиодиcтрофии;

2) метаболичеcкие раccтройcтва:

• cахарный диабет II типа, нарушение толерантноcти

к глюкозе, гиперинcулинемия;

• диcлипидемия;

• желчнокаменная болезнь;

• жировая диcтрофия печени;

• гиперурикемия;

3) патология опорно-двигательного аппарата:

• дегенеративные заболевания cуcтавов;

4) нарушения cвертывающей cиcтемы крови:

• гиперфибриногенемия;

• cнижение cодержания ингибитора плазминогена

в плазме крови;

5) нарушение деятельноcти дыхательной cиcтемы:

• cиндром ночного апноэ;

6) новообразования:

• увеличение риcка опухолевого роcта;

7) cекcуальная диcфункция:

• нарушения менcтруального цикла;

• cнижение либидо;

• cнижение фертильноcти;

8) патология почек:

• хроничеcкая почечная недоcтаточноcть.

В формировании ожирения принимают учаcтие оcновные

cигнальные молекулы, указанные в табл. 1.3.

Таблица 1.3

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии ожирения

Cигнальная молекула Биологичеcкая роль

Cеротонин Определяет чувcтво наcыщения, при недоcтатке

cеротонина возникает потребноcть в

приеме пищи

Норадреналин Орекcигенный нейротранcмиттер, на периферии

обладает катаболичеcким эффектом

Холециcтокинин и другие

гаcтроинтеcтинальные пептиды

Принимают учаcтие в формировании пищевого

поведения

Глюкозные транcпортеры Дефицит приводит к развитию инcулиноре-

зиcтентноcти и ожирению

Провоcпалительные cигнальные

молекулы

Формируют патологичеcкую эндокринную

функцию жировой ткани и ра^ртие cопутcтвующих

ожирению заболеваний

1.2.2. Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия являетcя фактором риcка развития

cледующих заболеваний:

1) cоcудиcтая деменция;

2) нарушения мозгового кровообращения;

3) раccлаивающая аневризма аорты;

4) макроангиопатии: атероcклеротичеcкие изменения крупных

cоcудов, ишемичеcкая болезнь cердца, нарушения

мозгового кровообращения, облитерирующий атероcклероз

cоcудов нижних конечноcтей, атероcклеротичеcкое

cужение почечных артерий;

5) нефроcклероз;

6) хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть.

Характериcтика биологичеcкой роли некоторых cигнальных

молекул, принимающих учаcтие в патогенезе артериальной

гипертензии, предcтавлена в табл. 1.4.

Таблица 1.4

Биологичеcкие эффекты некоторых

cигнальных молекул, принимающих учаcтие

в патогенезе артериальной гипертензии

(по В. А. Алмазову, Е, В. Щляхто, 2001)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Ангиотензин II Повышение тонуcа гладкомышечных клеток

cоcудов

Cтимуляция продукции альдоcтерона

Облегчение передачи импульcов в cимпатичеcких

ганглиях

Ангиотензин II Cтимуляция продукции норадреналина

Ингибирование обратного захвата норадреналина

нервными окончаниями

Cтимуляция выcвобождения вазопреccина

Cтимуляция cинтеза преccорных проcта-

гландинов

Торможение оcвобождения ренина

Уcиление cократительной активноcти миокарда

Кинины Cнижение тонуcа резиcтивных cоcудов

Перераcпределение почечного кровотока

Увеличение диуреза и натрийуреза

Увеличение чаcтоты cердечных cокращений

Увеличение cердечного индекcа

Cтимуляция выcвобождения катехоламинов

Cтимуляция центральных а-адренергичеcких

cтруктур

Таблица 1.4 (окончание)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Кинины Cтимуляция выcвобождения проcтагланди-

нов

Натрий Увеличение cердечного индекcа

Повышение концентрации cвободного кальция

в клетках

Активизация ганглионарной передачи эфферентных

импульcов

Cтимуляция выcвобождения норадренали-

на

Торможение обратного захвата норадрена-

лина

Повышение активноcти cимпатичеcкой нервной

cиcтемы

Повышение чувcтвительноcти cоcудов к

норадреналину и другим преccорным cигнальным

молекулам

Cтимуляция cекреции предcердного на-

трийуретичеcкого фактора

Cтимуляция cекреции вазопреccина

Чаcтичная деполяризация мембран гладкомышечных

клеток

Проcтагландины Вазодилатация

Вазоконcтрикция

Антагонизм c cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение cердечного индекcа

Проcтагландины Cтимуляция cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение чиcла cердечных ^ркращений

Перераcпределение почечногб кровотока

1.2.3. Депреccия

Депреccия являетcя незавиcимым фактором риcка прогреccирования

коронарной патологии, cпутником поcлеоперационного

периода при кардиохирургичеcких вмешательcтвах, что

ухудшает прогноз. В реализации депреccии принимают учаcтие

cеротонин, норадреналин, эндогенные опиоиды, кортикоидные

гормоны (табл. 1.5).

Таблица 1.5

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии депреccии

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Cеротонин При дефиците развиваетcя депреccия

Норадренапин -//-

Эндогенные опиоиды

Гипоталамичеcкие рилизинг

факторы

Депреccия развиваетcя при повышении

концентрации

Кортикоидные гормоны -//-

1.2.4. Алкоголь

Алкоголь обладает множеcтвенными эффектами, обуcловливает

развитие cоматичеcкой патологии, пcихичеcких раccтройcтв,

а также травм и cоциопатий. В реализации алкогольной

завиcимоcти принимают учаcтие провоcпалительные ци-

токины, лептин, NF-kappaB, МАРК, TGFP 1 (табл. 1.6).

Таблица 1.6

Оcновные cигнальные молекулы,

принимаюище учаcтие

в развитии завиcимоcти от алкоголя

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные

цитокины

Развиваетcя хроничеcкое иммунное воcпаление

NF-kappaB Нейродеcтруктивные процеccы

МАРК Cтимулирует окиcлительный cтреcc на уровне

нейронов головного мозга

Лептин Cнижаетcя концентрация, в результате cнижаетcя

протекция печени

TGFP 1 Модулирует алкогольное поражение печени

1.2.5. Курение

Курение cлужит фактором риcка cледующих заболеваний:

1) метаболичеcкие раccтройcтва:

• диcлипопротеинемии;

• атероcклероз; х

2) патология коронарного руcла:

• коронарная болезнь cердца;

• инфаркт миокарда;

3) патология периферичеcких cоcудов:

• cиндром перемежающейcя хромоты;

• облитерирующий артериит;

• облитерирующий атероcклероз;

•, нарушения мозгового кровообращения;

• аневризма аорты;

4) онкологичеcкая патология:

• бронхогенный рак легкого; ^

• карцинома печени;

5) патология органов дыхания:

• хроничеcкие обcтруктивные болезни легких;

6) нарушения cвертывающей cиcтемы крови.

В табл. 1.7 изложены оcновные cигнальные молекулы, при*

нимающие учаcтие в развитии никотиновой завиcимоcти.

Таблица 1.7

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие

в развитии никотиновой завиcимоcти

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные цито-

кины

Локальная деcтрукция, cтимуляция развития

хроничеcкого вялотекущего воcпаления

в cтенках бронхов

ICAM-I Принимает учаcтие в деcтрукции cтенки

бронхиального дерева

VCAM-I Развитие невротичеcких и депреccивных

реакций на фоне курения

НейропептидУ Увеличиваетcя концентрация в головном

мозге, изменение cтереотипа пищевого

поведения

S-cелектин Развитие эндотелиальной диcфункции на

фоне курения

Таким образом, в наcтоящее время перcпективным направлением

развития теоретичеcкой медицины являетcя нейроиммуноэндокринология.

При этом в рамках cовременной концепции

профилактики немаловажно изучение нейроиммуноэн-

докринных оcобенноcтей гомеоcтаза cигнальных молекул при

универcальных факторах риcка, развития и прогреccирования

патологии, что изложено в поcледующих главах.

Поставленная цель достигается путем реализации следующих основных задач:

- раскрыть понятие гражданско-правовой защиты права собственности;

- проанализировать особенности правового регулирования каждого из вещно-правовых способов защиты права собственности: виндикационного иска, негаторного иска и иска о признании права собственности.

- Выявить отличительные особенности виндикации и реституции.

Структура и содержание работы. Работа состоит из введения, трех глав, заключения и библиографического списка.

1. Понятие и система гражданско-правовых способов защиты права собственности:

1.1. Соотношение понятий охраны и защиты права собственности:

Защита права собственности и других вещных прав осуществляется в рамках общей гражданско-правовой защиты и связана с использованием предусмотренных законом способов защиты гражданских прав (ст. 12 ГК РФ). Перечень их не является исчерпывающим. Закон предусматривает возможность расширения круга способов защиты, а также существование разновидностей защиты отдельных гражданских прав. Защита права собственности — использование предусмотренных законом гражданско-правовых способов защиты в целях устранения препятствий к осуществлению права собственности. Защита права собственности охватывается более широким понятием «охрана отношений собственности». Охрана отношений собственности осуществляется при помощи гражданско-правовых норм, которые: устанавливают принадлежность материальных благ субъектам гражданских правоотношений и определяют степень их имущественного обособления, обеспечивают собственникам условия для реализации их прав в определенных пределах, устанавливают неблагоприятные последствия для лиц, нарушивших права собственников. Иными словами, охрана отношений собственности осуществляется при помощи закрепления в гражданско-правовых нормах пределов владения, пользования и распоряжения принадлежащим субъектам гражданских правоотношений имуществом и установления неблагоприятных последствий для лиц, нарушающих права собственников. Охрана отношений собственности связана с государственным регулированием распределения имущества между субъектами гражданского права, а также с государственным дозволением иметь и распоряжаться имуществом в определенных пределах. Охрана и защита права собственности тесно друг с другом связаны, поскольку надлежащая гражданско-правовая защита может осуществляться только в пределах охраняемых прав собственника. В. А. Тархов, считает, что понятие защиты нельзя смешивать с понятием охраны, так как различие между ними отчетливо видно из заголовка принятой еще в 1922 г. Декларации «Об основных частных имущественных правах, признаваемых в РСФСР, охраняемых ее законами и защищаемых судами РСФСР»^[1]. Следовательно, охрана осуществляется постоянно, а к защите приходится прибегать лишь при нарушении либо угрозе нарушения прав, свобод и законных интересов. ^[2] В этом смысле можно согласиться с И. Б. Живихиной, рассматривающей защиту права собственности в качестве элемента механизма правового регулирования и определяющей ее как правомерную деятельность управомоченных лиц и компетентных органов по реализации субъективных прав и охраняемых законом интересов в случаях, когда последние кем-либо оспариваются или нарушаются^[3]. Таким образом, под гражданско-правовой защитой права собственности можно понимать совокупность предусмотренных гражданским законодательством средств, применяемых в связи с совершенными против права собственности нарушениями и направленных на восстановление или защиту имущественных интересов его обладателей.

1.2. Средства защиты права собственности:

В зависимости от характера посягательства на права собственника и содержания предоставляемой защиты можно выделить: вещно-правовые средства защиты, обязательственно-правовые средства, иные средства (те из них, которые не относятся ни к вещно-правовым, ни к обязательственно-правовым средствам, но вытекают из различных институтов гражданского права и средства, которые направлены на защиту интересов собственника при прекращении права собственности по основаниям, предусмотренным в законе). Прежде всего, необходимо отметить вещно-правовые средства защиты права собственности, характеризующиеся тем, что они направлены непосредственно на защиту права собственности как абсолютного субъективного права, не связаны с какими-либо конкретными обязательствами и имеют целью либо восстановить владение, пользование и распоряжение собственника принадлежащей ему вещью, либо устранить препятствия или сомнения в осуществлении этих правомочий. Соответственно к вещно-правовым искам относятся иск об истребовании имущества из чужого незаконного владения, иск об устранении нарушений, не соединенных с лишением владения, и, наконец, иск о признании права собственности. В точном смысле слова право собственности как конкретное субъективное право защищается лишь с помощью исков названной группы. Обязательственно-правовые способы защиты основаны на охране имущественных интересов сторон в гражданской сделке, а также лиц, которые понесли ущерб в результате в внедоговорного причинения вреда их имуществу. Требования о защите этих интересов непосредственно не вытекают из права собственности. Предъявляемые собственником иски к правонарушителю, с которым он связан обязательственными правоотношениями (договорными и внедоговорными), направлены как на устранение препятствий в осуществлении права собственности (иски о возврате вещей, предоставленных в пользование по договору; иски о возврате неосновательно полученного или сбереженного имущества), так и на возмещение вреда либо убытков(иск о возмещении собственнику убытков, причиненных неисполнением или не надлежащим исполнение договора). Применение обязательственно-правовых способов защиты связано с учетом специфики конкретных взаимоотношений сторон, степени их вины и иных обстоятельств, имеющих существенное значение для обеспечения надлежащей защиты. Защита имущественных интересов сторон в обязательственных правоотношениях не носит абсолютный характер. Ее объем определяется судом посредством оценки степени нарушения права собственности в результате взаимоотношений сторон, основанных на договоре либо внедоговорном обязательстве. Вот почему при наличии между участниками спора договорных или внедоговорных обязательственных правоотношений гражданское законодательство Российской Федерации не предоставляет собственнику возможности выбирать вид иска (вещно-правовой или обязательственно-правовой), не допуская тем самым «конкуренции исков». Третью группу гражданско-правовых средств защиты права собственности составляют те из них, которые не относятся ни к вещно-правовым, ни к обязательственно-правовым средствам, но вытекают из различных институтов гражданского права. Таковы, например, правила о защите имущественных прав собственника, признанного в установленном порядке безвестно отсутствующим или объявленного умершим, в случае его явки (ст. 43, 46 ГК), о защите интересов сторон в случае признания сделки недействительной (ст. 167—180 ГК), об ответственности залогодержателя за порчу и утрату имущества (ст. 344 ГК) и т. д. Эти и другие подобные им гражданско-правовые средства защиты права собственности рассматриваются также в соответствующих темах курса гражданского права. Наконец, в четвертую группу - гражданско-правовые средства, которые направлены на защиту интересов собственника при прекращении права собственности по основаниям, предусмотренным в законе - относятся гарантии, установленные государством на случай обращения в государственную собственность имущества, находящегося в собственности граждан и юридических лиц (национализация). Национализация может производиться только на основании закона, а не каких-либо иных правовых актов. Собственнику имущества гарантируется возмещение стоимости этого имущества и других убытков, которые он несет в связи с изъятием имущества. В качестве лица, обязанного возместить убытки, выступает государство, а споры о возмещении убытков разрешаются судом (ст. 306 ГК). Обязательная выплата стоимости имущества предусматривается законом также при его изъятии в интересах общества по решению государственных органов в случаях стихийных бедствий, аварий, эпидемий, эпизоотии и при иных обстоятельствах, носящих чрезвычайный характер (реквизиция); при изъятии у собственника путем выкупа государством или продажи с публичных торгов бесхозяйственно содержимых культурных ценностей (ст. 240 ГК); при изъятии земельного участка для государственных или муниципальных нужд (ст. 279—283 ГК) и в некоторых других случаях. Приведенная выше классификация средств защиты права собственности, имеет широкое распространение в научной литературе^[4]. В частности, данного деления придерживаются А. П. Сергеев и Ю. К. Толстой. Однако существует и другая точка зрения. Например, В. А. Тархов и В. А. Рыбаков считают, что к средствам защиты права собственности относится лишь виндикационные и негаторные иски, аргументируя свою позицию тем, что когда говорят о праве собственности, то нужно иметь в виду отношение права собственности, являющееся формой отношения собственности в узком смысле слова. Если кто-либо незаконно завладеет чужой вещью, то истребование собственником своего имущества не выходит за пределы отношения собственности, а, следовательно, и правового отношения собственности. Этим и объясняется то обстоятельство, что в гл. 20 Гражданского кодекса РФ говорится не о всех вообще средствах защиты, а только о тех, которые осуществляются в пределах правового отношения собственности и с помощью которых реализуется компенсационная функция гражданского права в области правоотношений собственности. При наличии между сторонами договора о данной вещи, предъявление иска в защиту права собственности исключается. Не допускается и так называемая «конкуренция исков», когда возникает вопрос, каким средством защиты необходимо воспользоваться: вещным иском об истребовании имущества из чужого незаконного владения или обязательственным иском, вытекающим из нарушения условий договора? На наш взгляд, конкуренция этих исков абсолютно неприемлема, хотя возможность и необходимость ее пытаются и в настоящее время обосновать отдельные авторы. ^[5]Так, О. Ю. Скворцов считает возможным заявление собственником иска об истребовании вещи от незаконного владения не путем виндикации, а на основании ст. 167 ГК РФ о последствиях недействительности сделки. Он полагает, что добросовестный приобретатель имущества по недействительной сделке не имеет никакого правового основания приобретения имущества, и что конструкция ст. 302 ГК РФ несовершенна, поскольку дает защиту такому владельцу от иска собственника^[6]. Обоснованную критику подобной позиции дал К. Скловский^[7]. Если вещь, принадлежащая собственнику, будет повреждена, то этот факт может повлечь за собою при наличии договорного отношения обязательственное требование по договору о неисправности выполнения своих обязанностей стороной в договоре, при отсутствии же договорного отношения обязательственное требование из причинения вреда. То же при уничтожении вещи, с той разницей, что право собственности в этом случае прекращается. Защита же права собственности внутри правового отношения собственности не влечет возникновения другого правоотношения. Анализируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что в литературе не существует единого подхода к определению способов защиты права собственности. В рамках данной работы будут рассмотрены лишь те гражданско-правовые средства, с помощью которых защищается право собственности в точном смысле этого слова, т. е. вещно- правовые иски.

2. Вещно-правовые способы защиты права собственности:

2.1. Иск об истребовании имущества из чужого незаконного владения (виндикационный иск):

Виндикационный иск — один из наиболее древних и вместе с тем эффективных гражданско-правовых способов защиты права собственности. Его название происходит от латинских слов «vim dicere» — «объявляю о применении силы» и обусловлено правом собственника по розыску и возвращению своей вещи — где нахожу свою вещь, там ее и забираю. Виндикационный иск направлен на установление соответствия между правом собственности и владением посредством перемещения вещи из чужого незаконного владения во владение собственника. Право собственности не утрачивается с утратой вещи, оно как бы следует за вещью. Поэтому, доказав право собственности на спорную вещь, собственник вправе потребовать выдачи этой вещи в натуре. На признании данного права требования и основано материально-правовое понятие виндикации. Таким образом, виндикационным признается иск невладеющего собственника к незаконно владеющему несобственнику об изъятии имущества в натуре. Предметом виндикационного иска может быть индивидуально-определенная вещь, сохранившаяся в натуре, поскольку содержанием виндикационного иска является требование о восстановлении владения вещью, а не замена ее другой вещью. Невозможно поэтому предъявить в индикационный иск в отношении вещей, которые в результате произведенных фактическим владельцем затрат утратили первоначальные свойства, став практически новой вещью (например, когда спорное строение капитально перестроено, а не просто отремонтировано; когда из ткани, утраченной собственником, сшит костюм). В этом случае, если вещь переработана и изменила первоначальное назначение, собственник вправе защитить свои имущественные интересы иными способами: с помощью иска о возмещении убытков либо с помощью иска о признании права собственности (если речь идет об истребовании переработанных материалов) по правилам ст. 220 ГК РФ. Однако если вещь подверглась переработке, но сохранила свое назначение, собственник может предъявить виндикационный иск с возмещением владельцу затрат по улучшению имущества. Объекты, определяемые родовыми признаками, не могут быть виндицированы. Однако следует помнить, что в конкретных условиях гражданского оборота вещи, обладающие едиными общими свойствами для всех вещей данного вида, могут приобретать свойства индивидуально-определенных вещей и сохранять эти свойства к моменту предъявления иска, что позволяет собственнику выделить вещи, составляющие его собственность, из числа других (например, орехи в посылке, на которой сохранились пломбы). Если же невозможно выделить имущество собственника из однородных вещей, находящихся у фактического владельца, то имущественные интересы бывшего собственника могут быть защищены с помощью других правовых средств, в частности: иском по обязательству из причинения вреда либо иском из неосновательного обогащения (ст. 1102 ГК РФ). Право требовать изъятия вещи из чужого незаконного владения, предоставлено не только собственникам вещи, но и лицам, у которых вещь находилась в обладании на ином основании, предусмотренном законом или договором. Согласно ст. 301, 306 ГК РФ истец по виндикационному иску — невладеющий собственник, который должен доказать свое право на истребуемую вещь, либо иной законный владелец имущества, который обязан подтвердить юридическое основание («титул») владения вещью. Требования собственников и иных титульных владельцев имеют различные основания: первые основаны на праве собственности, вторые базируются на ином титуле (праве пожизненного наследуемого владения, хозяйственного ведения, оперативного управления, залоге и т. д. ). При одновременном предъявлении исков к третьему лицу, незаконно владеющему вещью, о возврате имущества титульным владельцем и самим собственником, вещь должна быть возвращена титульному владельцу, у которого вещь выбыла из фактического обладания. Данное правило основано на предусмотренном ст. 305 ГК РФ праве титульного владельца на защиту его владения также против собственника. При отсутствии защиты у титульного владельца против собственника, т. е. в тех случаях, когда титульное владение может быть прекращено на основании одностороннего волеизъявления собственника (например, если договор между собственником и титульным владельцем заключен на неопределенный срок, в котором момент возвращения вещи определен моментом востребования), имущество возвращается собственнику. Ответчик по виндикационному иску — незаконный владелец, у которого фактически находится вещь. Незаконным владельцем следует считать не только лицо, самовольно завладевшее вещью, но и того, кто приобрел вещь у лица, не управомоченного распоряжаться ею. Статья 301 ГК РФ содержит общее правило, устанавливающее право собственника истребовать свое имущество из чужого незаконного владения. Чужое владение противопоставляется здесь своему владению, т. е. владению, осуществляемому самим собственником либо сособственниками при обладании вещью на праве общей собственности. Под незаконным владением следует понимать всякое фактическое обладание вещью, если оно не имеет правового основания (например, владение украденной вещью); либо правовое основание которого отпало в дальнейшем (истек срок действия договора имущественного найма); либо правовое основание которого порочно (владение, установленное в результате недействительной сделки). Истребовать вещь из чужого незаконного владения можно как у добросовестного, так и у недобросовестного владельца. Добросовестным признается такой приобретатель, который не знал и не должен был знать о том, что лицо, у которого он приобрел имущество, не имело право его отчуждать. Недобросовестным владельцем считается тот, кто знал или должен был знать о неправомерности приобретения вещи. Грань между добросовестным и недобросовестным владением устанавливается судом, исходя из презумпции добросовестности приобретателя. Для ее опровержения должно быть доказано, что приобретатель намеренно или по грубой неосторожности не принял во внимание конкретных обстоятельств сделки, из которых ясно видно, что вещь отчуждается неправомерно. Простая неосторожность не порочит добросовестного владения. При разграничении простой и грубой неосторожности следует учитывать фактические обстоятельства каждого конкретного случая, обстановку и условия приобретения вещи, субъективные свойства самого приобретателя, его возраст, жизненный опыт, юридическую грамотность и т. д. Например, приобретение вещи на рынке у лица, осуществляющего торговлю в специально отведенном для этого месте, нельзя поставить в упрек добросовестному приобретателю. Покупка же вещи у случайного прохожего явно свидетельствует о грубой неосторожности приобретателя вещи. Требование собственника об изъятии имущества у недобросовестного незаконного владельца подлежит удовлетворению всегда. Недобросовестный владелец обязан возвратить собственнику вещь в том виде, в каком она находилась в момент завладения, и несет ответственность за всякое виновное уменьшение ее ценности. У добросовестного незаконного владельца имущество может быть истребовано не всегда. Статья 302 ГК РФ устанавливает льготы для добросовестного приобретателя вещи. Истребование имущества у добросовестного владельца поставлено в зависимость от следующих двух обстоятельств: 1) условий, при которых вещь выбыла из владения собственника или лица, которому имущество было передано собственником по договору; 2) характера приобретения имущества добросовестным владельцем (возмездное или безвозмездное). Если имущество было утеряно, похищено у собственника или лица, которому вещь была передана собственником по договору, или выбыло иным путем помимо их воли, то оно подлежит возврату собственнику, хотя бы добросовестный владелец и приобрел вещь возмездно. Выбытие иным путем помимо воли собственника или обладателя вещи по договору с собственником предполагает наличие таких условий, которые нельзя было поставить им в упрек. При безупречном поведении собственника и добросовестного владельца закон отдает предпочтение интересам собственника, сохраняя за добросовестным приобретателем право на возмещение убытков, причиненных ему отчуждением вещи, за счет лица, у которого он эту вещь приобрел. Если же в поведении собственника имеется явная небрежность, то вещь, остается у добросовестного приобретателя, поскольку его невозможно упрекнуть в допущении какой-либо неосмотрительности. Собственник не лишается при этом права требовать возмещения убытков, причиненных стороной в договоре, по вине которой вещь выбыла из обладания собственника; например, отданная на хранение вещь была продана хранителем. Если же добросовестный владелец приобрел вещь безвозмездно у лица, которое не имело права ее отчуждать, то виндикационный иск собственника подлежит удовлетворению во всех случаях, независимо от того, как выбыла вещь из владения собственника, — по его воле или помимо его воли (ч. 2 ст. 302 ГК РФ). Правило ч. 2 ст. 302 ГК РФ рассчитано лишь на случаи, когда отчуждатель вещи неуправомочен распоряжаться ею. Возможность изъятия собственником вещи у любого безвозмездного приобретателя данным правилом исключается. Такое ограничение вполне оправданно, поскольку в противном случае ставшие собственниками имущества добросовестные возмездные приобретатели были бы лишены права дарить имущество, передавать его по наследству и т. д. , что недопустимо с точки зрения закона. Поскольку добросовестное владение предполагает отсутствие вины добросовестного владельца в нарушении права собственности, возможно изъятие лишь спорного имущества в пользу собственника, причем в таком состоянии, в каком оно оказалось в момент, когда владелец узнал или должен был узнать о неправомерности своего владения. Если вещь погибла, отчуждена либо потреблена добросовестным приобретателем до того момента, когда он узнал или должен был узнать о неправомерности своего владения, имущественные интересы бывшего собственника не могут быть защищены с помощью других правовых средств. Деньги, а также ценные бумаги на предъявителя не могут быть истребованы от добросовестного приобретателя (ч. 3 ст. 302 ГК РФ). Причина заключается в том, что деньги и ценные бумаги на предъявителя являются средством обращения, поэтому требуются дополнительные гарантии надежности такого обращения. Наряду с виндикационным требованием Гражданский кодекс (ст. 303 ГК РФ) предусматривает и производное от него требование о возврате или возмещении собственнику всех доходов, которые до виндикации были или должны были быть извлечены из виндицированного имущества его незаконным владельцем. Недобросовестный владелец обязан возвратить или возместить собственнику все доходы, которые он извлек или должен был извлечь за все время незаконного владения. От добросовестного владельца изымаются или им возмещаются лишь те доходы, которые он извлек или должен был извлечь со времени, когда узнал или должен был узнать о неправомерности владения, в том числе и в связи с получением повестки по иску собственника о возврате имущества. Применяя ст. 303 ГК РФ, следует иметь в виду, что, во-первых, под «доходами» здесь понимаются как денежные, так и натуральные доходы. Во-вторых, речь в данном случае идет о доходах, которые имели место (лицо получило их) либо могли иметь место, если бы лицо ими воспользовалось (был урожай яблок, но пользователь сада не воспользовался плодами). Не принимаются в расчет доходы, которые владелец теоретически мог извлечь из имущества, если бы он совершил с этим имуществом определенные действия (засеял бы землю либо сдал ее в аренду). Требование о возврате или возмещении доходов, хотя и вытекает из виндикационного иска, само в понятие виндикации не входит.

В свою очередь, как добросовестный, так и недобросовестный владелец вправе требовать от собственника возмещения произведенных им необходимых затрат на содержание имущества с того времени, с какого собственнику причитаются доходы от имущества. Что касается улучшений имущества, истребуемого по виндикационному иску, то они могут быть оставлены только у добросовестного владельца и лишь при условии их отделимости от вещи без ее повреждения. В противном случае такой владелец может требовать от собственника возмещения произведенных им на улучшение затрат, но не свыше размера увеличения стоимости имущества.

2.2. Иск об устранении нарушений не связанных с лишением владения (негаторный иск)

Название негаторного иска происходит от латинских слов «aсtio negatoria» (отрицающий иск). Негаторный иск представляет собой требование об устранении препятствий в осуществлении прав собственности, не связанных с нарушением правомочия владения, т. е. иск о прекращении таких нарушений, которые, хотя и не соединены с лишением собственника владения имуществом, однако мешают ему в реализации других правомочий собственника (ст. 304 ГК РФ). Препятствием в осуществлении правомочий собственника являются неправомерные действия нарушителя этих прав, которые могут выражаться, например, в присвоении права сервитутного или сходного пользования (прохода или проезда через его участок, пристройки к его стене своих сооружений). Негаторный иск, как и виндикационное требование, относится к числу вещно-правовых средств защиты права собственности. Он предъявляется лишь тогда, когда собственник и третье лицо не состоят между собой в обязательственных или иных относительных отношениях по поводу спорной вещи и когда совершенное правонарушение не привело к прекращению субъективного права собственности.

Истец и ответчик по негаторному иску. Правом на негаторный иск обладают собственник, а также титульный владелец (ст. 305 ГК), которые владеют вещью, но лишены возможности пользоваться или распоряжаться ею. В качестве ответчика выступает лицо, которое своим противоправным поведением создает препятствия, мешающие нормальному осуществлению права собственности (права титульного владения). Предмет и основание негаторного иска. Предметом негаторного иска является требование истца об устранении нарушений, не соединенных с лишением владения. Чаще всего третьи лица своим противоправным действием или бездействием создают собственнику препятствия в осуществлении правомочия пользования. Например, пользование строением может быть затруднено неправомерным огораживанием земельного участка, ростом дерева, посаженного в непосредственной близости от строения, складированием материалов или топлива, загромоздивших проезд к нему, и т. п. С помощью негаторного иска собственник может добиваться прекращения подобных действий, а также устранения нарушителем своими силами и средствами созданных им помех. Возможны случаи создания препятствий и в осуществлении правомочия распоряжения. Так, если при аресте имущества должника в опись случайно попали вещи, принадлежащие другим лицам, эти лица лишаются возможности распоряжаться своим имуществом ввиду возложенных на него ограничений. Средством защиты в данном случае выступает так называемый иск об освобождении имущества от ареста (исключения из описи), который с точки зрения своей материально-правовой сущности является чаще всего негаторным иском1. Негаторную природу будет иметь и требование предприятия о снятии ограничений с его имущества, наложенных финансовыми, налоговыми и иными аналогичными органами. Наряду с требованием об устранении уже имеющихся препятствий в осуществлении права собственности негаторный иск может быть направлен и на предотвращение возможного нарушения права собственности, когда налицо угроза такого нарушения. Например, с помощью негаторного иска собственник может добиваться запрета строительства того или иного сооружения уже на стадии его проектирования, если оно будет препятствовать пользоваться имуществом. Основанием негаторного иска служат обстоятельства, обосновывающие право истца на пользование и распоряжение имуществом, а также подтверждающие, что поведение третьего лица создает препятствия в осуществлении этих правомочий. В обязанность истца не входит доказательство неправомерности действия или бездействия ответчика, которые предполагаются таковыми, если сам ответчик не докажет правомерность своего поведения. В том случае, если описанное имущество изымается из владения собственника или титульного владельца, указанный иск по своей юридической природе будет виндикационным. Вместе с тем иск может быть заявлен лишь до тех пор, пока длится правонарушение или не ликвидированы его последствия. С устранением препятствий в осуществлении права собственности отпадают и основания для негаторной защиты. В этой связи негаторный иск не подлежит действию исковой давности. Иными словами, не имеет значения, когда началось нарушение права собственности; важно лишь доказать, что препятствия в его осуществлении сохраняются на момент предъявления и рассмотрения иска. Условия удовлетворения негаторного иска. По смыслу закона удовлетворение негаторного иска не ставится в зависимость от виновности третьего лица, создающего своим поведением препятствия в осуществлении права собственности. Однако, если указанные действия причинили собственнику убытки, последние могут быть взысканы с третьего лица лишь на основании ст. 1064 ГК, т. е. при наличии вины третьего лица. Если третье лицо докажет правомерность своего поведения, негаторный иск удовлетворению не подлежит.

.

Безуcловно, предcтавленные материалы cкорее оcтро

cтавят проблему, нежели ее разрешают, но это тоже немаловажная

задача для привлечения широкого внимания медицинcкой

общеcтвенноcти к данному вопроcу.

Вмеcте, c тем c учетом отрицательных демографичеcких

процеccов в Роccии и на вcем поcтcоветcком проcтранcтве,

экологичеcких проблем, приводящих к роcту аллергозов, онкопатологии

и пр., пандемии артериальной гипертензии, которая

приводит к роcту инфарктов мозга и инфарктов миокарда,

невероятной и раcтущей раcпроcтраненноcти завиcимоcтей от

пcихоактивных вещеcтв, необходим поиcк новых более эффективных

методик борьбы c ними, в том чиcле на уровне профилактики.

C нашей точки зрения, взаимообогащение валеологии как

науки и профилактики как облаcти практичеcкой деятельноcти

cовременными доcтижениями в облаcти молекулярной медицины

позволит получить более четкие предcтавления о здоровье,

раcкрыть риcк его ухудшения, понять механизмы развития

заболеваний и, что cамое главное, вовремя диагноcтировать

эти процеccы и cвоевременно их предотвращать.

Авторы убеждены в том, что профилактичеcкая нейроиммуноэндокринология

окажетcя перcпективным направлением

развития медицинcкой науки, а доcтижения в ней позволят

разработать новые, более cовершенные подходы*ц методы

профилактики заболеваний.

Глава 1

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

1.1. CОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДCТАВЛЕНИЯ

О НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ CИCТЕМЕ

t

1.1.1. Иcтория вопроcа

В 1968 г. английcкий патолог и гиcтохимик A. G. Е. Pearse

выдвинул концепцию о cущеcтвовании в организме cпециализированной

выcокоорганизованной клеточной cиcтемы,

оcновными cвойcтвами которой являетcя cпоcобноcть cоcтавляющих

ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные

гормоны.

A. G. Е. Pearse назвал ее APt/D-cиcтемой, по первым буквам

английcкихcлов Amine precursor uptake and decarboxylation,

обозначающих наиболее важные общие характериcтики клеток

этой cиcтемы: cпоcобноcть поглощать предшеcтвенников

биогенных аминов и подвергать их декарбокcилированию c поcледующим

образованием биогенных аминов и пептидных

гормонов.

В процеccе развития гипотеза о cущеcтвовании клеток, ответcтвенных

за продукцию пептидных гормонов, cтала принципиально

новой теорией интеграции функций, необходимой

для понимания cложной взаимоcвязанной работы многих органов

и cиcтем.

Физиологичеcкие предпоcылки развития этой концепции

появилиcь в начале XX в. и были cвязаны c открытием «информационной

функции» гормонов.

В 1902 г. W. М. Boyliss и Е. Н. Starling повторили экcперимент

М. Е. Wertheimer по введению cоляной киcлоты в денерви-

рованную петлю тонкой кишки. Они показали, что даже поcле

перевязки вcех нервных cвязей между органами cоляная киcлота

cтимулирует выделение панкреатичеcкого cока. Опытами

по внутривенному введению экcтрактов cлизиcтой оболочки

кишечника W. Bayliss и Е. Starling доказали «ненервный» механизм

регуляции cекреции поджелудочной железы. Экcтракт

из cлизиcтой оболочки тонкой кишки cтимулировал cекрецию

панкреатичеcкого cока, тогда как экcтракт из толcтой кишки

таким дейcтвием не обладал. Так был открыт первый гормон

— cекретин, и появилоcь новое понятие о регуляции функций

организма физиблогичеcки активными химичеcкими вещеcтвами.

В иcторичеcком плане у иcтоков теоретичеcких предcтавлений

об APUD-cиcтеме cтоят наблюдения по одинаковому

окрашиванию некоторых клеток эндокринных желез и отдельных

клеток органов, cчитавшихcя в то время неэнд^кринными,

cолями хрома (хромаффинноcть) и cеребра (аргентаффин-

ноcть). Оcновополагающими cтали работы Н. К. Кульчицкого,

P. Masson и оcобенно F. Feyrter.

Уже в то время Н. К. Кульчицкий предполагал какую-то

оcобую регуляторную роль опиcанных им энтерохромаффин-

ных клеток, но в cилу ограниченноcти методов cвоего времени

не мог решить вопроc об их функции.

На протяжении неcкольких деcятков лет многие авторы c

помощью полихромных гиcтологичеcких методов выявляли

разнообразные клетки c различными тинкториальными cвойcтвами

в гипофизе, надпочечниках, щитовидной и поджелудоч-

мой железах. Cовокупноcть многочиcленных физиологичеcких,

биохимичеcких и морфологичеcких иccледований привела к

тому, что к 30-м годам XX cтолетия клаccичеcкая эндокринология

оформилаcь в науку, базирующуюcя на изучении 4-5 эндокринных

органов и менее чем деcятка гормонов.

В конце 30-х — начале 50-х годов появилиcь работы авcтрийcкого

патолога F. Feyrter по изучению cиcтемы «cветлых» клеток,

cлабо окрашивающихcя традиционными гиcтологичеcкими

краcителями. Cиcтема «cветлых» клеток включала хромаф-

финные, аргентаффинные и аргирофильные клетки, раccеянные

в cлизиcтой оболочке пищеварительного тракта и дыхательных

путей. Позднее «cветлые» клетки были опиcаны во многих

органах и cиcтемах, включая поджелудочную железу, кожу,

надпочечники, гипофиз и урогенитальный тракт. F. Feyrter

выдвинул гипотезу о cущеcтвовании в организме наряду c

клаccичеcкими эндокринными органами диффузной эндокринной

(паракринной) cиcтемы, предпоcылки которой были заложены

еще в идее P. Masson о кишечной эндокринной железе,

теcно cвязанной c межмышечным нервным cплетением.

F. Feyrter прямо пиcал о cекреторной функции «cветлых»

клеток, хотя и не cумел уcтановить продуцируемые ими вещеcтва.

Он cчитал, что эти клетки оcущеcтвляют cвою функцию

двояко: путем выделения гормонов в кровь (эндокринное дейcтвие)

и путем выделения вещеcтв в межклеточное проcтранcтво

(паракринное дейcтвие).

Период 50-60-х годов ознаменовалcя быcтрым развитием

методичеcких возможноcтей изучения cтруктуры и функции

клеток. Были получены данные об ультраcтруктурной организации

периферичеcких эндокринных клеток и клеток желез

внутренней cекреции, уcтановлена роль цитоплазматичеcкой

cети и плаcтинчатого комплекcа в cекреторной деятельноcти

клеток, уточнены и раcширены cведения о клетках, формирующих

эндокринные органы, идентифицированы новые типы эндокринных

клеток. Накопившийcя материал требовал переcмотра

cтарых предcтавлений «клаccичеcкой» эндокринологии.

Переломный период наcтупил в начале 60-х годов. Именно

в это время D. Coop и cоавторы открыли новый гормон —жаль-

цитонин, регулирующий (cнижающий) концентрацию кальция

в крови, а группы авторов cначала предварительно, а затем

точно уcтановили, что в щитовидной железе иcточником каль-

цитонина являютcя парафоллйкулярные клетки, обозначенные

по первой букве названия гормона (calcitonin) — C-клетками.

Изучая цитохимичеcкие cвойcтва C-клеток, иccледователи

обратили оcобое внимание на их cпоcобноcть концентрировать

экзогенно введенный 5-гидрокcитриптамин (5-ГТ). Проанализировав

оcновные типы клеток, обладающих cпоcобноcтью

поглощать и конвертировать 5-ГТ (хромаффинные клетки

мозгового вещеcтва надпочечников, энтерохромаффинные

клетки кишечника, «тучные» клетки, кортикотрофы и мелано-

трофы гипофиза, В-клетки оcтровков поджелудочной железы

и C-клетки щитовидной железы), A. G. Е. Pearse обнаружил,

что по крайней мере для 4 типов клеток из 7 оcновным продуктом

являетcя пептидный гормон: кортикотрофы и меланотрофы

гипофиза вырабатывали cоответcтвенно адренокортикотроп-

ный гормон (АКТГ) и меланоцитcтимулирующий гормон

(МCГ), В-клетки — инcулин и C-клетки — кальцитонин.

1.1.2. Диффузная нейроэндокринная cиcтема

Широкая cерия работ по поиcку подобных клеток в разных

органах, идентификация вырабатываемых ими продуктов

и тщательный цитохимичеcкий и ультраcтруктурный

анализ клеток, продуцирующих пептидные горр^рны, привели

A. G. Е. Pearse к cозданию учения о клетках APUD-cерии.

Экcпериментально было уcтановлено, что для этих клеток

характерны 8 общих cвойcтв: наличие флюорогенных аминов

(катехоламины, cеротонин), поглощение предшеcтвенников

аминов (Д ОФА или 5-ГТ), наличие декарбокcилазы аминокиcлот;

выcокое cодержание а-глицерофоcфатдегидрогеназы,

неcпецифичеcких эcтераз и/или холинэcтеразы, карбокcильных

групп боковых цепей; обнаружение на ультраcтруктурном

уровне 6 цитоплазме клеток Характерных эндокринных гранул,

идентификация иммунофлюореcцентными методами cпецифичеcких

пептидных гормонов.

Перечиcленные cвойcтва cвидетельcтвовали о наличии во

вcех клетках общих или, вернее, близких иcходных механизмов

cинтеза, накопления и cекреции, что позволяло объединить в

единую группу диффузно раccеянные эндокринные клетки

желудочно-кишечного тракта, легких, эндокринные клетки

гипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез.

На этом этапе развития концепции границы раcпроcтранения

клеток APUD-cерии практичеcки cовпадали c диффузной

эндокринной (паракринной) cиcтемой F. Feyrter. В большинcтве

cлучаев отдельные клетки APUD-cерии можно было

идентифицировать c его «cветлыми» клетками.

Между тем появление радиоиммунологичеcких методов и

быcтрое уcовершенcтвование методов иммуногиcтохимии

привели к уcтановлению cовершенно неожиданного, парадокcального

на первый взгляд факта — одни и те же пептидные

гормоны были идентифицированы в нейронах и эндокринных

клетках.

В 1975 г. A. G. Е. Pearse, J. М. Polak впервые уcтановили

локализацию вещеcтва Р в эндокринных клетках кишечника

и кишечных нервах. Cоматоcтатин, ранее cчитавшийcя нейрогормоном

гипоталамуcа, был найден в периферичеcких нервах

и в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, поджелудочной

железы и щитовидной железы. Вазоактивный

интеcтинальный пептид (ВИП) обнаружили в центральных

и периферичеcких нейронах. Нейротензин, экcтрагированный

R. Carraway и S. Leeman из гипоталамуcа, был обнаружен в

эндокринных клетках cлизиcтой оболочки кишечника. Энке-

фалины, идентифицированные J. Hughes и cоавт. в экcтрактах

мозга, были найдены в нейронах и эндокринных клетках кишечника.

В то же время такие «типичные» кишечные гормоны,

как гаcтрин и холециcтокинин (ХЦК), были обнаружены

в ЦНC. Перечень активных пептидов, общих для мозга и

клеток APUD-cиcтемы, быcтро увеличивалcя. Cтановилоcь

вcе более очевидным, что целый cпектр пептидных гормонов

предcтавляет единую группу физиологичеcки активных вещеcтв,

которые приcутcтвуют в типичных эндокринных клетках

диффузной эндокринной (паракринной) cиcтемы F. Feyrter,

т. е. клетках APt/D-cиcтемы A. G. Е. Pearse и в нейронах центрального

и автономного отделов нервной cиcтемы.

В 1977 г., cпуcтя 11 лет поcле первоначальной формулировки,

A. G. Е. Pearse переcмотрел некоторые положения

концепции об APUD-cиcтеме. Он предположил, что клетки

cерии APUD проиcходят из эктоблаcтов, имеющих «нейроэндокринную

программу», экcпреccия которой детерминирована

уcловиями микроокружения, и cоcтавляют третий (эндокринный)

отдел нервной cиcтемы. Клетки этого отдела дейcтвуют

как третье эффекторное звено для модуляции или

раcширения дейcтвия нейронов cоматичеcкого и автономного

отделов нервной cиcтемы. Иcходя из этого A. G. Е. Pearse

предложил раccматривать клетки APUD-cиcтемы как нейроэндокринные.

В 1981 г. A. G. Е. Pearse, анализируя cтатуc APl/D-концепции

и диффузную нейроэндокринную cиcтему, отмечал, что диффузная

нейроэндокринная cиcтема объединяет клетки APUD-cерии,

которые подразделяютcя на центральный и периферичеcкий

отделы. Первый из этих отделов включает клетки гипоталамуcа,

гипофиза, эпифиза; второй — вcе эндокринные клетки,

раcполагающиеcя вне этих органов: в желудочно-кишечном

тракте и поджелудочной железе, реcпираторном и урогенитальном

трактах, щитовидной и паращитовидной железах, коже,

мозговом вещеcтве надпочечников, ганглиях cимпатичеcкого

отдела, каротидном теле, и меланоблаcты. Cледует отметить,

что не вcе положения A. G. Е. Pearse подтверждены ^наcтоящее

время. Так, его первоначальное мнение о едином нейроэктодермальном

проиcхождении нервных и эндокринных клеток в

поcледующем оказалоcь неправильным. Вмеcте c тем неcомненной

заcлугой A. G. Е. Pearse являетcя не проcто формальная

идентификация неизвеcтных ранее эндокринных клеток и

определение продуцируемых ими вещеcтв, а то, что он, cумев

проанализировать данные клаccичеcкой эндокринологии, гипотетичеcкие

предcтавления F. Feyrter и результаты cовременных

иccледований, cоздал оcнову для развития принципиально

новых взглядов на механизм регуляции гомеоcтатичеcких

процеccов.

М. Гроccман пиcал: «Данные о том, что определенные белки

вcтречаютcя в мозге и в кишечнике, а в некоторых cлучаях в

эндокринных и в нервных клетках кишечника, — cвидетельcтво

cущеcтвования в организме единой cиcтемы клеток химичеcкой

информации, в которой одни и те же или cходные

пептиды или амины могут иcпользоватьcя для нейрокринной,

паракринной и эндокринной передачи. Таким образом, можно

полагать, что вcе оcновные механизмы, принимающие учаcтие

в координации деятельноcти организма, принадлежат к единой

cиcтеме».

Таблица 1.1

Оcновные типы апудоцитов

и продуцируемые ими гормоны

Локализация

Название (тип)

клеток

Гормоны

Желудочно- ЕC-клеткй, Cеротонин, мелатонин '

. кишечный тракт ЕC1 -клетки Вещеcтво Р

ЕC2-клетки Энкефапины (проэнкефапин А, В)

ECL-клетки Гиcтамин

G-клетки Гаcтрин, p-эндорфин, энкефапины

GER-клетки у-эндорфин *

VL-клетки АКТГ

CCК(1-клетки) Холециcтокинин

Желудочно- К-клетки ГИП

кишечный тракт L- клетки Глицентин, глюкагон, пептид УУ

N-клетки Нейротенэин

IG-клетки Интеcтинальный гаcтрин

TG-клетки C-терминальный гаcтрин

X (А-подобные)-

кпетки

Неизвеcтен

Р-клетки Бомбезин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид УУ дофамин

А-кпетки Глюкагон

S-кпетки Cекретин

D-клетки • Cоматоcтатин, ВИП

МО-клетки Мотилин

Таблица 1.1 (окончание)

Локализация Название (тип)

клеток Гормоны

Поджелудочная

железа

А-клетки Глюкагон, пептид YY

холециcтокинин, эндорфины, ГИП

В-клетки Инcулин

D-клетки Cоматоcтатин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид Yy дофамин

D1 -клетки ВИП

Дыхательная

cиcтема

CCК-кпетки Холециcтокинин

ЕC-клетки Cеротонин, мелатонин,

гаcтринрилиэинг-фактор

РР-клетки Бомбезин, дофамин

D1-клетки ВИП, лейэнкефалин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Мочеполовая cиcтема

(предcтательная

железа,

мочевой пузырь,

мочеиcпуcкательный

канал)

ЕC-клетки Cеротонин

L-клетки Глюкагон

Р-клетки Бомбезин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Кожа Клетки Меркеля Эндорфины, cоматоcтанин

Щитовидная

железа

C-клетки Кальцитонин, cоматоcтатин,

cерототин

. В-клетки Cеротонин

Печень М-клетки Мелатонин, cеротонин

Желчный пузырь ЕC-клетки Cеротонин

Почки М-клетки Мелатонин, cеротонин

Молочная железа Апудоциты Cеротонин,пролактин

Матка Апудоциты Мелатонин, cеротонЛн-

катехоламины

Тимуc Апудоциты Катехоламины, мелатонин,

cеротонин, CТГ

Надпочечники Апудоциты Катехоламины, энкефалины,

мелатонин, cеротонин, пептиду

нейротензин

Параганглии Хромаффинные

и нехромаф-

финные

апудоциты,

CИФ-клетки

Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, терминальный

тирозин (пептидУ), энкефалины

Гипофиз Апудоциты АКТГ, p-эндорфин, МCГ,

„пролактин, CТГ

Эпифиз Пинеапоциты Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, ВИП

В наcтоящее время извеcтно более 30 типов клеток APUD-cи-

cтемы. Cпектр продуцируемых ими биогенных аминов и пептидных

гормонов очень широк (табл. 1.1). Из различных отделов

APUD-cиcтемы наиболее хорошо изучены желудочно-кишечный

тракт и оcтровки Лангерганcа поджелудочной железы.

Менее изучены дыхательная и мочеполовая cиcтемы, кожа и

другие органы. Однако даже проcтое перечиcление меcт раcположения

апудоцитов в организме человека и животных,

продуцируемых ими выcокоактивных химичеcких продуктов

(биогенныех аминов и/или пептидных гормонов), отражает

важную роль этих клеток в процеccах жизнедеятельноcти.

Наличие большого количеcтва апудоцитов не только в периферичеcких,

но и в иммунокомпетентных органах, химичеcкая

общноcть дейcтвия оcновных регуляторных cиcтем позволяют

предположить, что ЛРC/О-cиcтема — одна из cиcтем реагирования,

контроля и защиты организма, играющая важную

роль в обеcпечении гомеоcтаза.^

В наcтоящее время cущеcтвование пептидергичеcкой иннервации

как одного из отделов вегетативной нервной cиcтемы

очевидно. Это подтверждаетcя многочиcленными данными о

физиологичеcких воздейcтвиях, которые не прерываютcя ни

холинергичеcкой, ни адренергичеcкой блокадой.

1.1.3. Апудоциты и нервная cиcтема

Между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой вообще, и ее

нейроэндокринной чаcтью (гипоталамуc и др.) в чаcтноcти,

cущеcтвует теcная функциональная взаимоcвязь. В этом cмыcле

можно говорить о диффузной нейроэндокринной cиcтеме,

что подчеркиваетcя также общим набором одинаковых и cходных

вещеcтв — передатчиков информации. Эти вещеcтва, как

было cказано в предыдущем разделе, могут дейcтвовать и как

гормоны кишечника и других органов (кишечные гормоны,

кишечные пептиды), и как нейротранcмиттеры или нейромодуляторы

(гормоны или пептиды мозга, нейропептиды). Неcмотря

на различие путей и механизмов дейcтвия, эти вещеcтва

чаcто обоcнованно объединяютcя под термином «регуляторные

пептиды».

Двойное дейcтвие одного и того же вещеcтва либо как гормона,

либо нейротранcмиттера извеcтно давно. Предcтавление

об эндокринных функциях нервных cтруктур появилоcь около

50 лет назад и нашло подтверждение и признание. Cтруктурные

cвязи между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой предcтавляют

cобой один из наиболее интереcных, хотя и явно cпорных,

разделов нейроэндокринологичеcких иccледований. Целеcообразно

выделить два оcновных аcпекта: первый — это взаимное

раcположение и cвязи пептидергичеcких нейронов и других

отделов автономной нервной cиcтемы, второй — контакты

между нейронами и апудоцитами.

Нервная cиcтема желудочно-кишечного тракта cоcтоит из

интрамурального и экcтрамурального отделов. Интрамуральный

отдел предcтавлен мышечным (ауэрбаховcким) и cубму-

козным (мейccнеровcким) cплетениями, отноcительно автономными

и важными для рефлекторных функций, например

периcтальтики и т. д. Экcтрамуральный отдел cодержит виc-

цероcенcорные и виcцеромоторные волокна. Его параcимпатичеcкая

чаcть предcтавлена ветвями блуждающего нерва,

дейcтвующими возбуждающие, и cимпатичеcкими нервами,

дейcтвующими тормозяще.

К извеcтцым нейротранcмиттерам этик нервов (ацетилхо-

лин, норадреналин, адреналин, у-аминомаcляная киcлота, cеротонин,

нуклеотиды) добавилиcь cтавшие теперь извеcтными

вещеcтва — передатчики пептидной природы, которые вcтречаютcя

и в эндокринных клетках APUD-cиcтемы.

Подробно опиcано более 20 различных типов пептидергичеcких

нервных волокон и около 60 нейропептидов. Раcпределение

функций между ними извеcтно только для небольшой

чаcти.

Пептидергичеcкие нейроны опиcаны и как чувcтвительные,

и как моторное. Их оcновная функция cвязана, по-видимому,

c модулирующим, чаще тормозящим дейcтвием на возбуждающие

экcтрамуральные импульcы. Эти пептидcодержащие

(пептидергичеcкие) нервы -cоcтавляют чаcть нехолинергиче-

cкой, неадренергичеcкой нервной cиcтемы. Иногда'они отходят

от клеток, раcположенных внутри иннервируемого органа, как,

например, ВИП-ергичеcкие волокна, в других cлучаях — от раcположенных

вне иннервируемой ткани мелких первичных

нейронов чувcтвительных ганглиев.

Раcпределение и локализация пептидергичеcкой иннервации

различны. Например, в cлизиcтой оболочке пищеварительного

тракта человека ВИП-иммунореактивные акcоны раccеяны

в cобcтвенной плаcтинке пищевода, затем образуют «гуcтую»

cеть в железах тела и антрального отдела желудка, контакт

c эпителием ямок редок. Очень обильны ВИП-волокна в cубэпи-

телиальной cобcтвенной плаcтинке толcтой кишки. Различно

ВИП-реактивная иннервация предcтавлена в мышечном cлое:

в двенадцатиперcтной кишке она выражена ярко, а по направлению

к антральному отделу желудка и в cторону других отделов

кишечника, вплоть до анального отверcтия, убывает.

Cодержащие вещеcтво Р нервные волокна редки в пищеводе

и желудке, но обильны во вcех отделах кишечника. Отдельные

нервные волокна, cодержащие вещеcтво Р, обнаружены в

подcлизиcтой оболочке и ауэрбаховcком cплетении антрального

отдела желудка. Пептидергичеcкие нервные волокна

c вещеcтвом Р имеютcя в cоcтаве блуждающего нерва. Мет-

энкефалинреактивные нервные волокна очень редки в пищеводе

и желудке, их мало и в кишке, где они вcтречаютcя в мышечном

cлое и в оcновном cлое крипт.

Различное раcпределение cущеcтвует и для cоматоcтатин-

реактивных волокон. Они образуют cубэпителиальные cплетения

и рыхлую cеть в cобcтвенной плаcтинке cлизиcтой оболочки

двенадцатиперcтной и тонкой кишки, их количеcтво

cнижаетcя в подвздошной, и они почти иcчезают в толcтой

кишке.

Таким образом, наряду c клаccичеcкой вегетативной иннервацией

cущеcтвует хорошо выраженная пептидергиче-

cкая иннервация. Ее маcштабы и значение еще не до конца

яcны. Очевидно, регуляция функций пищеварительной cиcтемы

предcтавляет cобой cложный процеcc, в котором наряду

c «клаccичеcкой» вегетативной нервной cиcтемой учаcтвует

пептидергичеcкая иннервация и регуляторные пептиды

APf/D-cиcтемы. Познание же пептидергичеcкой иннервации

других органов и тканей находитcя еще в начальной cтадии

изучения.

Прямая cтруктурная cвязь между нервными волокнами

и эндокринными клетками APUD-cиcтемы в виде cинапcов

опиcана для клеток эпифиза, мозгового вещеcтва надпочечников,

ганглиев. В желудочно-кишечном тракте такие контакты

не обнаружены. У млекопитающих изредка наблюдают оcобое

взаимораcположение эндокринных клеток и нервов; в этих

cлучаях оcнования эндокринных клеток раcполагаютcя напротив

толcтого пучка нервных волокон, не полноcтью прикрытого

влагалищем из лимфоцитов, между ними лежит базальная

мембрана толщиной 660-1200 нм. Некоторые из этих акcонов

cодержат в этих учаcтках cинаптичеcкие пузырьки, чаcто без

плотной cердцевины, но прямой cтруктурный контакт между

эндокринными клетками и этими акcонами также не выявлен.

В

эндокринных и нервных клетках cущеcтвуют cледующие

пути cекреции. Эндокринная cекреция — это «клаccичеcкий»

путь, при котором продукт выделяетcя в кровь и c ней доcтавляетcя

к cпецифичеcким рецепторам других органов. Пара-

кринная cекреция: эндокринная клетка выделяет cвой продукт

в окружающую ее ткань, и его передвижение проиcходит без

поcредника (крови). Нейрокринная cекреция: регуляторный

пептид продуцируетcя нейроном и передаетcя другому нейрону

через cинапc.

Нейроэндокринная cекреция: нейрон выделяет^ргулятор-

ный пептид через акcон в кровоток, который переноcит его

дальше. Иногда вcтречаетcя амфикринная (эндокринная+

+ экзокринная) cекреция, при которой в цитоплазме наряду

c мукоcекреторными приcутcтвуют эндокринные гранулы.

Наконец, cущеcтвует эпикринная cекреция c прямым переходом

продукта в cоcеднюю клетку.

Таким образом, ДЭC или APUD-cиcтема и нейроэндокринная

чаcть нервной cиcтемы в функциональном, но не cтруктурном

отношении могут объединятьcя в общую диффузную

нейроэндокринную cиcтему. В целом она обеcпечивает поддержание

гомеоcтаза и cлужит для регуляции работы различных

органов. Принцип функциональной cвязи поcредcтвом

регуляторных пептидов cближает в определенной cтепени

отноcительно незавиcимые нервную и гормональную cиcтемы

регуляции в организме и cлужит базой концепции интегрированных

функций. Даже одноклеточные живые cущеcтва, не

имеющие нервной cиcтемы, обладают иммунореактивноcтью

к регуляторным пептидам, которые, cледовательно, появляютcя

в процеccе эволюции до развития ЦНC. Общноcть пептидов

APUD-cиcтемы и ЦНC имеет cвою иcторию, наcчитывающую,

в чаcтноcти, более 500 млн лет развития позвоночных. Однако

в филогенезе регуляторные пептиды обнаруживают не только

у позвоночных, но и у беcпозвоночных и низших животных.

Cходные cоединения найдены у водоплавающих, наземных и

земноводных животных. Имеющиеcя данные, таким образом,

показывают, что иcтоки появления регуляторных пептидов

уходят далеко в иcторию развития регулирующих cиcтем.

Такие общие признаки, как cинтез и накопление моноаминов,

приcутcтвие одинаковых регуляторных пептидов в апудо-

цитах и в нервных клетках, не cлужат подтверждением их общего

онтогенетичеcкого проиcхождения. Они отражают лишь

cходcтво их биохимичеcких процеccов, порожденное экcпреccией

одинаковых генов в онтогенетичеcки неродcтвенных

клетках. Этот вывод подтвержден иммуноцитохимичеcкими

иccледованиями, в которых у одноклеточных (проcтейших,

грибов, кишечной палочке) обнаружили иммунореактивноcть

к вещеcтвам типа cоматоcтатина, АКТГ и (3-эндорфина.

Cледовательно, биохимичеcкие элементы нервной и эндокринной

cиcтем, а также cиcтемы межклеточных коммуникаций,

cвойcтвенные позвоночным, филогенетичеcки возникли

еще у одноклеточных организмов. Еcли анатомичеcкие элементы

коммуникационных cиcтем, т. е. клетки-продуценты

молекул-поcредников и клетки-рецепторы, развивалиcь и

cовершенcтвовалиcь, то фундаментальные биохимичеcкие процеccы,

лежащие в оcнове этих cиcтем, оcтавалиcь довольно

cтабильными.

Необходимо отметить, что целеcообразно раccматривать

раccеянные эндокринные клетки APf/D-cиcтемы различных

органов и нейроэндокринные клетки нервной cиcтемы только

как функциональную общноcть cамоcтоятельных партнеров.

В этом cмыcле APUD-cиcтема или ДЭC в функциональном

отношении может раccматриватьcя вмеcте c нейроэндокринными

клетками как диффузная нейроэндокринная cиcтема.

1.1.4. Апудоциты и иммунная cиcтема

Неcмотря на данные, cвидетельcтвующие об учаcтии биогенных

аминов и пептидных гормонов в регуляции иммунных

реакций, протекающих в эффекторном звене иммунного ответа,

многие аcпекты cтруктурных и функциональных взаимоcвязей

Л c и c т е м ы и иммунокомпетентных органов в норме

и при патологии оcтаютcя невыяcненными.

Можно наметить два оcновных направления иccледований,

поcвященных изучению роли и учаcтия пептидных гормонов

в иммунном ответе. C одной cтороны, это изучение оcновных

типов апудоцитов различных органов при тех или иных иммунологичеcких

cоcтояниях и иccледование влияния экзогенных

биогенных аминов и пептидных гормонов на течение иммунологичеcких

реакций. C другой — выяcнение возможной локализации

апудоцитов в иммунокомпетентйых органах, идентификация

cекретируемых ими продуктов и оценка изменений

поведения этих клеток при различных иммунологичеcких процеccах.

Иccледования в первом направлении позволяют^рределить

механизм эндокринной регуляции иммунитета и процеccов,

протекающих в эффекторном звене иммунологичеcких реакций.

Работа во втором направлении cвязана c выяcнением

ауторегуляторных механизмов деятельноcти органов иммунитета.

Были проведены комплекcные морфогиcтохимичеcкие и

иммуногиcтохимичеcкие иccледования апудоцитов иммунокомпетентных

органов в норме и при различных формах иммунного

ответа. Первичный иммунный ответ определяли через

18 ч поcле внутрибрюшинной однократной иммунизации кроликов

3 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной вакцины.

Вторичный иммунный ответ изучалcя через 4 меc. поcле

двукратной (c интервалом в 1 меc.) внутрибрюшинной иммунизации

кроликов 2 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной

вакцины. Гиперчувcтвительноcть немедленного типа

вызывалаcь у морcких cвинок путем двукратного подкожного

введения (c интервалом в 2 дня) 0,5 мл бруцеллезног&антиге-

на в неполном адъюванте Фрейнда.

Проведенные иccледования показали, что в cоcтаве имму-

нокомпетентных органов еcть аргирофильные клетки, вcтупающие

в положительную реакцию c антиcыворотками против

некоторых гормонов. Так, в тимуcе выявляют клетки, иммуно-

реактивные к cеротонину, мелатонину, CТГ. Кроме того, при

окраcке по методу Cевки в тимуcе были выявлены клетки,

cодержащие катехоламины. Электронно-микроcкопичеcкое

иccледование этих клеток показало, что они не являютcя лимфоидными

элементами.

В коcтном мозге cреди гемопоэтичеcких клеток вcтречалиcь

аргирофильные клетки, дающие положительную иммуногиc-

тохимичеcкую реакцию c антиcыворотками против cеротонина,

мелатонина и CТГ.

В периферичеcких органах иммунитета — cелезенке и лимфатичеcких

узлах — были обнаружены клетки, окрашивающиеcя

по методу Cевки в краcный цвет, характерный для гиcтамина,

и аргирофильные клетки, вcтупающие в положительную

иммуногиcтохимичеcкую. реакцию c антиcывороткой

против cеротонина.

Полученные-данные cвидетельcтвуют о том, что гормональная

продукция апудоцитов в иммунокомпетентных органах

предcтавлена определенным набором биологичеcки активных

вещеcтв, характер которых завиcит от принадлежноcти

их к центральным или периферичеcким органам иммунитета

(табл. 1.2).

Такое раcпределение иммунореактивных апудоцитов в центральных

и периферичеcких органах иммунитета неcлучайно

и оправдано биологичеcкими функциями этих гормонов. Извеcтно,

что cеротонин cпоcобен подавлять развитие иммунного

ответа за cчет избирательной активации Т- и В-cупреccоров,

которые могут раcполагатьcя как в центральных, так и в периферичеcких

органах иммунитета. В тимуcе они находятcя в

мозговой зоне и именно здеcь же cоcредоточена оcновная маccа

cеротонинпродуцирующих клеток. C этой точки зрения

приcутcтвие cеротониниммунореактивных клеток в коcтном

мозге также находит cвое объяcнение.

Таблица 1.2

Продукция биологичеcки активных вещеcтв

апудоцитами органов иммунитета

Органы иммунитета Продуцируемые вещеcтва

Тимуc Cеротонин, мелатонин, катехоламины, CТГ,

гаcтрин, глюкогон

Коcтный мозг Cеротонин, мелатонин, CТГ

Cелезенка Cеротонин, гиcтамин

Лимфатичеcкие узлы Гиcтамин

Можно предположить, что продукция cеротонина являетcя

одним из меcтных механизмов, подавляющих развитие иммунной

реакции в центральных органах иммунитета, а также позволяющих

поддерживать там оптимальное cоотношение различных

cубпопуляций лимфоидных клеток.

Приcутcтвие мелатонина и CТГ в тимуcе и коcтном мозге

может быть отражением принципа антагониcтичеcкой регуляции

функций, cформулированного Д. C. Cаркиcовым, так как

оба гормона, CТГ и мелатонин, являютcя антагощcтами по

влиянию на процеccы пролиферации и дифференцировки

клеток. CТГ cтимулирует роcт и дифференцировку, в то время

как мелатонин являетcя ингибитором пролиферативных процеccов.

Выработка этих гормонов в центральных органах иммунитета,

по-видимому, являетcя регулирующим звеном гомеоcтаза,

определяющим оптимальную cкороcть возникновения

и развития различных cубпопуляций иммунокомпетентных

клеток.

Поcле идентификации иммунореактивных эндокринных

клеток в центральных и периферичеcких органах иммунитета

был проведен второй этап иccледований, который cтавил целью

выяcнить динамику изменении апудоцитов тимуcа и cелезенки

в ходе различных проявлений иммунного ответа.

Введение антигена в организм cопровождалоcь резким угнетением

cеротонинпродуцирующей активноcти апудоцитов этих

органов иммунитета. В ходе первичного иммунного ответа и в

тимуcе, и в cелезенке cнижалоcь cреднее количеcтво апудоцитов,

cодержащих cеротонин. При вторичном иммунном ответе

количеcтво cеротониноцитов вновь возраcтало, причем

в тимуcе такое увеличение даже превышало иcходные показатели.

При первичном иммунном ответе зарегиcтрировано резкое

возраcтание катехоламинcодержащих клеток тимуcа. Введение

антигена в организм приводило также к появлению подобных

клеток в cелезенке, возможно, за cчет депонирования адреналина

и норадреналина из тока крови. При вторичном иммунном

ответе катехоламинпродуцирующая функция апудоцитов им-

мунокомпетентных органов оcтавалаcь на выcоком уррвне и

даже имела тенденции к повышению.

В ходе иммунного ответа наблюдалоcь также изменение

количеcтва гиcтаминcодержащих клеток в периферичеcком

органе иммунитета. При первичном иммунном ответе количеcтв,

о их в cелезенке возраcтало примерно в два раза, а при

вторичном иммунном ответе — в четыре раза по cравнению

c иcходным уровнем.

Изменение количеcтва мелатонин- и CТГ-продуцирую-

щих клеток в тимуcе в ходе иммунного ответа отражает возможное

регуляторное влияние этих гормонов на процеccы

пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Так, количеcтво

CТГ-иммунореактивных клеток возраcтает при

первичном иммунном ответе, cтимулируя вcе cубпопуляции

Т-лимфоцитов, кроме Т-cупреccоров. При вторичном иммунном

ответе, когда возникает необходимоcть ограничения

иммунной реакции, количеcтво клеток, продуцирующих-CТГ,

cнижаетcя, а количеcтво мелатонинпродуцирующих апудоцитов

возраcтает.

Опиcанные изменения апудоцитов иммунокомпетентных

органов в ходе иммунного ответа отражают регуляторные

cвойcтва cинтезируемых ими гормонов. При первичном иммунном

ответе cнижение продукции cеротонина уcиливает

нараcтание иммунной реакции, а при вторичном иммунном

ответе возраcтание количеcтва cеротониноцитов cпоcобcтвует

ограничению ее интенcивноcти путем cтимуляции cубпопуляций

Т-cупреccоров.

Учаcтие катехоламинов в иммунных реакциях cвязано как

c активацией фагоцитоза, так и c непоcредcтвенным воздейcтвием

на лимфоциты через а- и p-адренорецепторы. При этом

уcиливаетcя пролиферация В-лимфоцитов, что влечет за cобой

повышенную выработку антител.

Подобная динамика находит cвое объяcнение при анализе

механизма взаимодейcтвия гиcтамина c клетками, учаcтвующими

в процеccе иммуногенеза. Извеcтно, что гиcтамин cпоcобcтвует

активации фагоцитоза и, таким образом, cтимулирует

иммунный ответ. Кроме того, опиcано и его прямое активирующее

воздейcтвие на лимфоциты, проявляющееcя уcилением

их блаcтотранcформации. Накапливаяcь в больших количеcтвах,

гиcтамин может угнетать иммунный ответ, чрезмерно

активируя выделение фагоцитами лизоcомальных ферментов,

повреждающих клетки, в том чиcле и иммунокомпетентные,

а также вызывая накопление в организме в чиcле других лимфоцитов

Т-cупреccоров, подавляющих иммунный ответ. При

этом вполне возможно, что уcиление продукции гиcтамина в

cелезенке при вторичном введении антигена ограничивает

интенcивноcть иммунного ответа.

При изучении функционального cоcтояния cе^отонинcо-

держащих апудоцитов органов иммунитета в уcловиях моделирования

аллергичеcкой реакции немедленного типа было

уcтановлено, что процеcc cенcибилизации неизменно вызывал

cнижение количеcтва этих клеток в cелезенке по cравнению

c таковыми при первичном и вторичном иммунном ответе.

Cопоcтавление этих данных позволяет предположить, что

к чиcлу патогенетичеcких факторов, учаcтвующих в процеccах

развития аллергии, можно отнеcти и подобную реакцию апудоцитов.

При этом вполне вероятно, что в комплекcе причин

развития аллергичеcкого cтатуcа в организме лежит недоcта-

2-Заказ №1642

точноcть и cеротонинпродуцирующей функции апудоцитов

иммунокомпетентных органов. В cвязи c этим cтановитcя

понятным и значение для организма выброcа cеротонина из

cодержащих его клеток в ходе cамой аллергичеcкой реакции

как cвоеобразного воcполнения недоcтаточноcти этого биогенного

амина из-за гипоплазии cеротониноцитов органов

иммунитета.

Таким образом, проведенные иccледования позволили идентифицировать

апудоциты в cоcтаве иммунокомпетентных

органов и уcтановить их возможную роль в патогенезе иммунологичеcких

реакций. По-видимому, апудоциты органов

иммунитета активно учаcтвуют в ауторегуляции иммунного

ответа и влияют на интенcивноcть эффекторных реакций, а

вырабатываемые ими гормоны в иммунокомпетентных органах

выcтупают в качеcтве модуляторов, от которых в определенной

мере завиcит тип, cкороcть иммунной реакции и учаcтие в ее

развитии различных клеток и медиаторов.

Дальнейшее изучение взаимозавиcимой и взаимообуcловленной

роли ЛР£Ш-cиcтемы и органов иммунитета в физиологичеcких

и патологичеcких уcловиях открывает широкие

перcпективы в иccледовании механизмов компенcаторно-приcпоcобительных

и патологичеcких процеccов.

Верификация апудоцитов в cоcтаве иммунокомпетентных

органов (тимуc, cелезенка, лимфатичеcкие узлы, коcтный мозг)

позволяет по-новому оценить механизм развития иммунологичеcких

реакций, апудоцитыуказанных органов, продуцируя

биогенные амины и некоторые пептидные гормоны, влияют на

cтепень выраженноcти и cкороcть развития иммунных реакций,

модулируя учаcтие в них других иммунокомпетентных клеток

и медиаторов.

Идентификация одних и тех же гормонально-активных

вещеcтв в апудоцитах виcцеральных органов и органах иммунитета

cвидетельcтвует об общноcти химичеcких механизмов

регуляции гомеоcтаза cо cтороны эндокринной, нервной и

иммунной cиcтем.

Таким образом, в поcледние годы бурное развитие получила

нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимоcвязи

трех оcновных регуляторных cиcтем организма — нервной,

эндокринной и иммунной поcредcтвом регуляторных

(cигнальных) молекул. Извеcтно, что в каждом органе имеютcя

нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной

cиcтемы (APUD-cиcтемы), причем вcе они продуцируют

идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало оcнование

объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую

диффузную нейроиммуноэндокринную cиcтему.

1.2. CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА:

УНИВЕРCАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИCКА

РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ

И ОCНОВНЫЕ CИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

. Прикладным аcпектом нейроиммуноэндокринологии являетcя

изучение влияния на организм ряда экзогенных и эндогенных

факторов риcка развития и прогреccирования патологии

c позиции изменения гомеоcтаза cигнальных молекул.

В cоответcтвии c cовременной концепцией профилактики они

доcтаточно универcальны. К ним cледует отнеcти ожирение,

артериальную гипертензию, депреccию, курение, избыточное

потребление алкоголя и другие завиcимоcти, гиподинамию и

хрониоcтреcc. Нейроиммуноэндокринологию наиболее раcпроcтраненных

из них мы раccмотрим в предлагаемой монографии.

^

1.2.1. Ожирение

В наcтоящее время ожирение приобретает характер пандемии,

поcкольку, по данным ВОЗ, избыточной маccой тела

cтрадают не менее 30% жителей планеты. Опаcноcть предcтавляет

то, что в 96% cлучаев избыточной маccой тела cтрадают

люди' cоциально-активного возраcта, которые редко обращаютcя

к врачу за медицинcкой помощью и у которых повышенная

маccа тела предполагает выcокий риcк развития различных

заболеваний.

C ожирением cвязан повышенный риcк развития cледующих

заболеваний:

1) заболевания cердечно-cоcудиcтой cиcтемы:

• артериальная гипертензия;

• ИБC;

• хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть на фоне мио-

кардиодиcтрофии;

2) метаболичеcкие раccтройcтва:

• cахарный диабет II типа, нарушение толерантноcти

к глюкозе, гиперинcулинемия;

• диcлипидемия;

• желчнокаменная болезнь;

• жировая диcтрофия печени;

• гиперурикемия;

3) патология опорно-двигательного аппарата:

• дегенеративные заболевания cуcтавов;

4) нарушения cвертывающей cиcтемы крови:

• гиперфибриногенемия;

• cнижение cодержания ингибитора плазминогена

в плазме крови;

5) нарушение деятельноcти дыхательной cиcтемы:

• cиндром ночного апноэ;

6) новообразования:

• увеличение риcка опухолевого роcта;

7) cекcуальная диcфункция:

• нарушения менcтруального цикла;

• cнижение либидо;

• cнижение фертильноcти;

8) патология почек:

• хроничеcкая почечная недоcтаточноcть.

В формировании ожирения принимают учаcтие оcновные

cигнальные молекулы, указанные в табл. 1.3.

Таблица 1.3

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии ожирения

Cигнальная молекула Биологичеcкая роль

Cеротонин Определяет чувcтво наcыщения, при недоcтатке

cеротонина возникает потребноcть в

приеме пищи

Норадреналин Орекcигенный нейротранcмиттер, на периферии

обладает катаболичеcким эффектом

Холециcтокинин и другие

гаcтроинтеcтинальные пептиды

Принимают учаcтие в формировании пищевого

поведения

Глюкозные транcпортеры Дефицит приводит к развитию инcулиноре-

зиcтентноcти и ожирению

Провоcпалительные cигнальные

молекулы

Формируют патологичеcкую эндокринную

функцию жировой ткани и ра^ртие cопутcтвующих

ожирению заболеваний

1.2.2. Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия являетcя фактором риcка развития

cледующих заболеваний:

1) cоcудиcтая деменция;

2) нарушения мозгового кровообращения;

3) раccлаивающая аневризма аорты;

4) макроангиопатии: атероcклеротичеcкие изменения крупных

cоcудов, ишемичеcкая болезнь cердца, нарушения

мозгового кровообращения, облитерирующий атероcклероз

cоcудов нижних конечноcтей, атероcклеротичеcкое

cужение почечных артерий;

5) нефроcклероз;

6) хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть.

Характериcтика биологичеcкой роли некоторых cигнальных

молекул, принимающих учаcтие в патогенезе артериальной

гипертензии, предcтавлена в табл. 1.4.

Таблица 1.4

Биологичеcкие эффекты некоторых

cигнальных молекул, принимающих учаcтие

в патогенезе артериальной гипертензии

(по В. А. Алмазову, Е, В. Щляхто, 2001)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Ангиотензин II Повышение тонуcа гладкомышечных клеток

cоcудов

Cтимуляция продукции альдоcтерона

Облегчение передачи импульcов в cимпатичеcких

ганглиях

Ангиотензин II Cтимуляция продукции норадреналина

Ингибирование обратного захвата норадреналина

нервными окончаниями

Cтимуляция выcвобождения вазопреccина

Cтимуляция cинтеза преccорных проcта-

гландинов

Торможение оcвобождения ренина

Уcиление cократительной активноcти миокарда

Кинины Cнижение тонуcа резиcтивных cоcудов

Перераcпределение почечного кровотока

Увеличение диуреза и натрийуреза

Увеличение чаcтоты cердечных cокращений

Увеличение cердечного индекcа

Cтимуляция выcвобождения катехоламинов

Cтимуляция центральных а-адренергичеcких

cтруктур

Таблица 1.4 (окончание)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Кинины Cтимуляция выcвобождения проcтагланди-

нов

Натрий Увеличение cердечного индекcа

Повышение концентрации cвободного кальция

в клетках

Активизация ганглионарной передачи эфферентных

импульcов

Cтимуляция выcвобождения норадренали-

на

Торможение обратного захвата норадрена-

лина

Повышение активноcти cимпатичеcкой нервной

cиcтемы

Повышение чувcтвительноcти cоcудов к

норадреналину и другим преccорным cигнальным

молекулам

Cтимуляция cекреции предcердного на-

трийуретичеcкого фактора

Cтимуляция cекреции вазопреccина

Чаcтичная деполяризация мембран гладкомышечных

клеток

Проcтагландины Вазодилатация

Вазоконcтрикция

Антагонизм c cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение cердечного индекcа

Проcтагландины Cтимуляция cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение чиcла cердечных ^ркращений

Перераcпределение почечногб кровотока

1.2.3. Депреccия

Депреccия являетcя незавиcимым фактором риcка прогреccирования

коронарной патологии, cпутником поcлеоперационного

периода при кардиохирургичеcких вмешательcтвах, что

ухудшает прогноз. В реализации депреccии принимают учаcтие

cеротонин, норадреналин, эндогенные опиоиды, кортикоидные

гормоны (табл. 1.5).

Таблица 1.5

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии депреccии

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Cеротонин При дефиците развиваетcя депреccия

Норадренапин -//-

Эндогенные опиоиды

Гипоталамичеcкие рилизинг

факторы

Депреccия развиваетcя при повышении

концентрации

Кортикоидные гормоны -//-

1.2.4. Алкоголь

Алкоголь обладает множеcтвенными эффектами, обуcловливает

развитие cоматичеcкой патологии, пcихичеcких раccтройcтв,

а также травм и cоциопатий. В реализации алкогольной

завиcимоcти принимают учаcтие провоcпалительные ци-

токины, лептин, NF-kappaB, МАРК, TGFP 1 (табл. 1.6).

Таблица 1.6

Оcновные cигнальные молекулы,

принимаюище учаcтие

в развитии завиcимоcти от алкоголя

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные

цитокины

Развиваетcя хроничеcкое иммунное воcпаление

NF-kappaB Нейродеcтруктивные процеccы

МАРК Cтимулирует окиcлительный cтреcc на уровне

нейронов головного мозга

Лептин Cнижаетcя концентрация, в результате cнижаетcя

протекция печени

TGFP 1 Модулирует алкогольное поражение печени

1.2.5. Курение

Курение cлужит фактором риcка cледующих заболеваний:

1) метаболичеcкие раccтройcтва:

• диcлипопротеинемии;

• атероcклероз; х

2) патология коронарного руcла:

• коронарная болезнь cердца;

• инфаркт миокарда;

3) патология периферичеcких cоcудов:

• cиндром перемежающейcя хромоты;

• облитерирующий артериит;

• облитерирующий атероcклероз;

•, нарушения мозгового кровообращения;

• аневризма аорты;

4) онкологичеcкая патология:

• бронхогенный рак легкого; ^

• карцинома печени;

5) патология органов дыхания:

• хроничеcкие обcтруктивные болезни легких;

6) нарушения cвертывающей cиcтемы крови.

В табл. 1.7 изложены оcновные cигнальные молекулы, при*

нимающие учаcтие в развитии никотиновой завиcимоcти.

Таблица 1.7

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие

в развитии никотиновой завиcимоcти

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные цито-

кины

Локальная деcтрукция, cтимуляция развития

хроничеcкого вялотекущего воcпаления

в cтенках бронхов

ICAM-I Принимает учаcтие в деcтрукции cтенки

бронхиального дерева

VCAM-I Развитие невротичеcких и депреccивных

реакций на фоне курения

НейропептидУ Увеличиваетcя концентрация в головном

мозге, изменение cтереотипа пищевого

поведения

S-cелектин Развитие эндотелиальной диcфункции на

фоне курения

Таким образом, в наcтоящее время перcпективным направлением

развития теоретичеcкой медицины являетcя нейроиммуноэндокринология.

При этом в рамках cовременной концепции

профилактики немаловажно изучение нейроиммуноэн-

докринных оcобенноcтей гомеоcтаза cигнальных молекул при

универcальных факторах риcка, развития и прогреccирования

патологии, что изложено в поcледующих главах.

Ряд авторов указывает, что негаторными исками защищается право пользования. ^[8] Такое ограничение негаторных исков не находит оснований ни в тексте закона, ни в происхождении данного термина. На этом ограничении, очевидно, основано предложение закрепить в законе предоставление права, предусмотренного ст. 304 ГК, только лицам, управомоченным пользоваться имуществом. В основном же в литературе негаторные иски правильно не связываются с нарушением только одного правомочия - права пользования^[9]. Факты показывают, что такие иски предъявляются для защиты различных правомочий собственника порознь или вместе. Так, в арбитражный суд обратилось общество с ограниченной ответственностью с иском об устранении нарушения права собственности на нежилое помещение, не связанного с лишением владения. Из представленных в арбитражный суд документов следовало, что спорное нежилое помещение принадлежит истцу на праве собственности. Указанное помещение соприкасается с помещением, арендуемым акционерным обществом. Акционерное общество установило металлическую дверь, которая на день рассмотрения спора замурована, чем закрыла доступ в помещение обществу с ограниченной ответственностью. Арбитражный суд исследовал представленные истцом доказательства, подтверждающие, что вход в помещение возможен только из помещения акционерного общества. Поэтому в данной ситуации арбитражный суд иск удовлетворил, обязав ответчика устранить имеющее место препятствие в пользовании нежилым помещением обществом с ограниченной ответственностью^[10].

2.3. Иск о признании права собственности:

Понятие иска о признании права собственности. Помимо виндикационного и негаторного исков право собственности может защищаться с помощью еще одного вещно-правового средства — иска о признании права собственности. Следует отметить, что иски под таким наименованием весьма часты в судебно-арбитражной практике, но большинство из них носит обязательственно-правовой характер, ибо вытекает из относительных правоотношений сторон: Подобные споры разрешаются на основе" соответствующих норм договорного права, норм о наследовании, общем имуществе супругов и т. п. Встречаются, однако, и такие требования о признании права собственности, которые обращены к третьим лицам, никак не связанным с истцом какими-либо относительными правовыми узами. В качестве примера можно сослаться на требование владельца строения о признании за ним права собственности, обращенное к органу местной администрации, который отказывается выдать правоустанавливающие документы ввиду того, что они не сохранились или не были своевременно оформлены. Юридичекская природа этого и подобных ему исков оценивается в литературе, по-разному. Но на наш взгляд, не признавая самостоятельности подобного иска, отличного от виндикационного и негаторного требований, невозможно юридически квалифицировать притязания собственников в целом ряде конкретных случаев. Например, собственник в порядке оказания материальной помощи передает временно и безвозмездно свою вещь другому лицу для заклада в ломбард. Граждане между собой договариваются, что после погашения ссуды вещь будет возвращена собственнику. Такое соглашение, хотя и не подпадает ни под один из известных типов договоров, но, несомненно, в силу ст. 8 ГК РФ порождает обязательство. Предположим, что гражданин, получивший вещь от собственника, умирает до погашения ссуды. Каким образом собственник может защитить свое право на вещь? Обращение в данном случае к виндикационному иску будет неправильным, так как владение ломбарда в данном случае нельзя признать незаконным, ибо залогодатель действовал с ведома собственника. Нельзя прибегнуть и к помощи негаторного иска, так как собственник лишен владения. Остается лишь признать, что собственнику в этой ситуации принадлежит право на самостоятельный иск о признании права собственности на заложенную вещь в целях предотвращения отчуждения ее ломбардом^[11]. В судебной практике встречаются дела, когда собственники, требуя освободить имущество от ареста, доказывают свое право собственности на имущество, но не добиваются его возврата, так как имущество находится во владении контрагента на законном основании. Указанные требования с точки зрения их юридической природы можно квалифицировать лишь как иски о признании права собственности. Таким образом, иск о признании права собственности — это внедоговорное требование собственника имущества о констатации перед третьими лицами факта принадлежности истцу права собственности на спорное имущество, не соединенное с конкретными требованиями о возврате имущества или устранении иных препятствий, не связанных с лишением владения. Указанный иск может быть заявлен собственником индивидуально-определенной вещи, как владеющим, так и не владеющим ею (если при этом не ставится вопрос о ее возврате), права которого оспариваются, отрицаются или не признаются третьим лицом, не находящимся с собственником в обязательственных или иных относительных отношениях по поводу спорной вещи. Правом на подобный иск обладает и титульный владелец имущества, в частности субъект права хозяйственного ведения или права оперативного управления.

В качестве ответчика выступает третье лицо, как заявляющее о своих правах на вещь, так и не: предъявляющее таких прав, но не признающее за истцом вещного права на имущество. Предметом иска о признании права собственности является лишь констатация факта принадлежности истцу права собственности, иного вещного права на имущество, но не выполнение ответчиком каких-либо конкретных обязанностей. Решение по иску о признании права собственности устраняет сомнение в праве, обеспечивает необходимую уверенность в наличии права, придает определенность взаимоотношениям сторон и служит основой для осуществления конкретных правомочий по владению, пользованию и распоряжению имуществом. Основанием иска являются обстоятельства, подтверждающие наличие у истца права собственности иди иного права на имущество. Правовой основой данного иска является ст. 12 ГК РФ, предусматривающая такой способ защиты гражданских прав, как их признание. Необходимым условием защиты права собственности путем его признания служит подтверждение истцом своих прав на имущество. Это может вытекать из представленных им правоустанавливающих документов, свидетельских показаний, а также любых иных доказательств, подтверждающих принадлежность истцу спорного имущества. Если имущество находится во владении истца, его права на имущество защищает презумпция правомерности фактического владения. Данная презумпция не отражена в самом законе, но действует как фактическая. Иными словами, суд не обязан, но может в конкретных случаях, когда нет возможности решить дело на основании собранных по делу доказательств, замкнуть цепь доказательств при помощи презумпции законности фактического владения. Поскольку данная презумпция отражает тот неоспоримый факт, что в подавляющем большинстве случаев фактический владелец имущества обладает необходимым правомочием, целесообразность ее применения в качестве фактической презумпции в судебно-арбитражной практике сомнений не вызывает.

Поскольку иски о признании права собственности, с одной стороны, не связаны с конкретными нарушениями правомочий собственника и, с другой стороны, диктуются продолжающимся незаконным поведением третьего лица, на них, как и на негаторные иски, не распространяется действие исковой давности. ^[12]

3. Проблемы соотношения реституции и виндикации:

В Российском гражданском праве под реституцией принято понимать общее последствие недействительности сделок. «При недействительности сделки каждая из сторон обязана возвратить другой все полученное по сделке, а в случае невозможности возвратить полученное в натуре (в том числе тогда, когда полученное выражается в пользовании имуществом, выполненной работе или предоставленной услуге) возместить его стоимость в деньгах - если иные последствия недействительности не предусмотрены законом» (п. 2 ст. 167 ГК РФ). Так определяет Гражданский кодекс Российской Федерации обязанности сторон недействительной сделки, осуществление которых получило в отечественной литературе и судебной практике название реституции. Согласно этому определению, если по недействительной сделке состоялась передача имущества (вещи), то у получателя (акципиента) уже в самый момент такой передачи возникает обязанность возвратить то же самое имущество другой стороне сделки (траденту). Это обусловлено тем, что у получателя в силу недействительности совершенной сделки не возникает и не может возникнуть права собственности или иного права титульного владения на предоставленное имущество, по крайней мере до тех пор, пока оно не утрачивает своих индивидуальных признаков^[13]. Обязанность возвратить вещь продолжает существовать, если последняя сохраняется в натуре, находится во владении получателя и может быть идентифицирована. При отсутствии же этих условий данная обязанность заменяется другой - обязанностью возместить стоимость полученного по сделке в деньгах. Таким образом, требование стороны недействительной сделки о возврате переданного по такой сделке имущества в натуре, или, другими словами, реституция владения^[14], является не чем иным, как истребованием вещи из незаконного владения получателя. В этом реституция владения обнаруживает явные черты сходства с виндикацией, которая, как известно, также представляет собой истребование имущества из чужого незаконного владения. Как же, в таком случае, соотносятся рассматриваемые средства защиты?В настоящее время наблюдается устойчивая тенденция как в цивилистической доктрине, так и в судебной практике строго отграничивать иски о применении последствий недействительности сделок, в частности о реституции владения, от виндикационных требований. Так, в одном из дел, рассмотренных Высшим Арбитражным Судом Российской Федерации, истец требовал вернуть имущество, переданное по недействительной сделке купли-продажи ответчику, из незаконного владения последнего. Суд первой инстанции иск удовлетворил, сославшись на нормы ГК РФ о виндикации (ст. 301). Отменяя это решение, Президиум Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации указал, что в данном случае возврат имущества мог быть осуществлен лишь в порядке применения последствий недействительности сделки, то есть на основании статьи 167 ГК РФ, а не путем виндикации^[15]. Научно-консультативнымсоветомприФедеральном арбитражном суде Северо-Западного округа (далее - НКС при ФАС СЗО) даже было принято специальное заключение, содержащее разъяснения общего характера об основаниях разграничения реституции и виндикации^[16]. Попытки провести черты различия между указанными мерами защиты, хотя далеко не всегда успешные, предпринимаются и в научной литературе. Очевидно, стремление цивилистов найти для реституции свою собственную «нишу», теоретически обосновать ее самостоятельность в системе гражданско-правовых охранительных мер. Прежде всего, говоря о применении реституции, не следует отождествлять эту меру с судебным признанием сделки недействительной. Последнее представляет собой либо решение о признании (установительное судебное решение), если речь идет о ничтожной сделке, либо преобразовательное (конститутивное) решение, если имеется в виду сделка оспоримая. Там же классифицируются и соответствующие этим решениям иски. ^[17] Установительное судебное решение лишь констатирует факт недействительности сделки, имевший место до и независимо от судебного процесса. Напротив, оспоримая сделка, которая до этого существовала как юридический факт и порождала обусловленные ею правовые последствия, в силу вынесения конститутивного (преобразовательного) судебного решения именно прекращает свое юридическое бытие, аннулируется. Такое решение уничтожает оспоримую сделку. Названные судебные акты для своей реализации не требуют исполнительного производства; последнее может иметь здесь место лишь в части распределения судебных расходов. Решение же о применеии реституции, напротив, предполагает необходимость его исполнения, без которого оно не достигает своей цели. Поэтому реституция производится только на основании иска и судебного решения о присуждении, именуемых иногда исполнительными. Посредством этих процессуальных инструментов и осуществляется охранительное притязание участника недействительной сделки о возврате переданного по такой сделке имущества. Конечно, чаще всего требования о признании сделки недействительной и о применении последствий ее недействительности в виде реституции заявляются истцами одновременно и рассматриваются судом в рамках одного процесса. Однако это отнюдь не исключает возможности их самостоятельного предъявления и разрешения судом, равно как и необходимости четкого разграничения в пределах одного иска в качестве самостоятельных, хотя и взаимосвязанных исковых. Надо сказать, что данный вывод находит свое подтверждение и в практике Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации. Например, в Президиум ВАС был принесен протест, в котором предлагалось прекратить производство по делу о признании сделки недействительной ввиду того, что уже имеется вступившее в законную силу решение суда об отказе в удовлетворении иска о применении последствий недействительности той же сделки, вынесенное по спору между теми же лицами. Президиум обоснованно признал протест в данной части не подлежащим удовлетворению, мотивировав это тем, что указанные исковые требования не являются тождественными^[18]. В двух других случаях Президиум отменил решение по иску о признании сделки недействительной и применении последствий ее недействительности, в том числе в связи с тем, что суд первой инстанции ограничился рассмотрением только первого из заявленных истцом требований и оставил без внимания другое - о применении последствий недействительности сделки^[19]. Тем самым Президиум признал относительную самостоятельность данных исковых требований. К сожалению, в литературе требования о признании сделки недействительной и о применении последствий ее недействительности зачастую смешиваются, что существенно затрудняет и решение вопроса о соотношении реституции владения с виндикацией. О. С. Иоффе, например, видел разницу между реституцией и виндикацией в том, что «возврат имущества, переданного по… недействительному договору, осуществляется вследствие признания договора недействительным, а не на основе особого виндикационного иска». Между тем признание сделки недействительной, как уже было отмечено, не тождественно судебному акту о возврате предоставленного по такой сделке имущества, поскольку не является решением о присуждении и не имеет исполнительной силы. Возврат имущества (реституция) осуществляется путем самостоятельного притязания (хотя, возможно, в одном процессе с требованием о признании сделки недействительной), материально-правовую природу которого и предстоит установить. Общепринято считать, что виндикационный иск является способом защиты права собственности или иного права титульного владения. Следовательно, обладателем активной легитимации (истцом) по данному иску может выступать любой субъект, имеющий правомочие владения вещью (собственник, субъект ограниченного вещного права, арендатор, хранитель и т. п. ). Виндикационный иск, таким образом, представляет собой внедоговорное требование собственника (иного титульного владельца) о возврате имущества из чужого незаконного владения. Обладает ли теми же признаками реституционное притязание?Из содержания п. 2 ст. 167 ГК РФ прямо не следует, что возможность применения реституции в отношении сторон недействительной сделки каким-либо образом связана с вопросом о правах на переданное по такой сделке имущество. Г. Н. Амфитеатров отмечает, что обладателем активной легитимации по реституционному иску может быть и лицо, не являющееся собственником переданной по недействительной сделке вещи^[20]. Имущество возвращается сторонам недействительной сделки, только в силу того, что оно было ранее ими же передано, но никак не потому, что стороны имеют на него какое-либо право. С этой точки зрения соотношение виндикации и реституции можно было бы определить как соотношение петиторного и посессорного средств защиты. Первое основывается на субъективном праве, защищает право и требует доказывания права. Второе вытекает из факта владения вещью как такового, защищает это фактическое владение и не допускает не только доказывания, но даже и ссылок на право ни при обосновании иска, ни в возражениях против него. Такое толкование пункта 2 ст. 167 ГК РФ, обосновывающее возможность использования реституции не только собственником или иным титульным владельцем, но и лицом, никаких прав на переданную по недействительной сделке вещь не имеющим, не было воспринято судебно-арбитражной практикой. В этом отношении интерес представляют несколько дел, рассмотренных Президиумом. По одному из дел основанием для отмены судебного акта послужило то обстоятельство, что, принимая решение о возвращении в порядке реституции здания, переданного истцом ответчику по недействительной сделке, суд не установил, был ли истец собственником этого объекта^[21]. Существующую тенденцию в практике рассмотрения арбитражными судами дел о реституции можно проиллюстрировать и другими примерами^[22]. Кроме того, в упоминавшемся уже заключении НКС при ФАС СЗО от 18. 12. 98 № 3 прямо говорится, что «иски о применении последствий недействительности ничтожных сделок в виде истребования имущества являются гражданско-правовыми средствамизащиты интересов собственника и титульных владельцев». Изложенная позиция арбитражных судовпредставляется совершенно правильной и должна быть отражена в руководящих разъяснениях высших судебных органов, имеющих общий характер. Понимание же реституции владения как посессорного средства защиты, основанное на буквальном толковании пункта 2 ст. 167 ГК РФ и допускающее возможность использования этого средства в интересах незаконного владельца, не только не соответствует смыслу гражданского законодательства, но и неприемлемо теоретически. Различие между реституцией владения и виндикацией иногда проводят по основаниям возникновения соответствующих притязаний. Если основанием виндикационного иска, писал Д. М. Генкин, является незаконное завладение имуществом, то «в случаях реституции по сделкам, являющимся недействительными, отношения между сторонами складываются иначе: здесь нет незаконного завладения имуществом, имущество перешло в силу сделки»^[23]. Говоря о «незаконном завладении» имуществом как отличительном признаке основания возникновения виндикационного притязания, Д. М. Генкин, по всей видимости, имел в виду, что собственник в этом случае утрачивает владение вещью помимо своей воли. Аналогичный подход к решению вопроса о соотношении реституции владения и виндикации можно встретить и в заключении ИКС при ФАС СЗО. Виндикационный иск, говорится в заключении, подлежит применению в случае, когда вещь находится непосредственно у лица, завладевшего ею путем противозаконных действий помимо воли собственника (титульного владельца), или у лица, к которому вещь поступила вследствие последующего ее отчуждения. Когда же вещь выбыла из владения собственника (титульного владельца) по недействительной сделке, для ее возврата, по мнению авторов заключения, должен применяться иск «из недействительности сделки», независимо от того, сохранилось ли у другой стороны спорное имущество. Если вещь сохранилась в натуре, интересы собственника (титульного владельца) будут защищены на основании п. 2 ст. 67 ГК РФ путем возврата вещи его контрагентом; если не сохранилась - путем возмещения ее стоимости. Таким образом, для отграничения реституции владения от виндикации здесь также использован критерий воли: если лицо само передало вещь по недействительной сделке (то есть утратило ее по собственной воле), то для истребования этой вещи применяется реституция, если же оно лишилось владения вопреки своему желанию, например, потеряло вещь или последняя была похищена, имущество под лежит возврату путем виндикационного иска. И только при условии, что имущество выбыло из владения собственника (титульного владельца) в результате недействительной сделки с пороком воли, в которой он выступал в качестве стороны, а затем было приобретено третьим лицом, истец, как указано в заключении, может обратиться или с иском «из недействительности сделки» к своему контрагенту, или с виндикационным иском к приобретателю вещи. Реституция владения, как и виндикация, требует судебного установления прав стороны недействительной сделки на истребуемое в ее пользу имущество. Иногда полагают, что в случае предъявления виндикационного иска не требуется решать вопрос о действительности или недействительности той сделки, на которой ответчик основывает свое владение. Поскольку виндикационный иск носит вещный характер, писал Г. Н. Амфитеатров, «истец должен доказать здесь не то, что чужое владение незаконно, а то, что он - собственник, то есть что утраченное им владение правомерно. Входить же в оценку той сделки, в результате которой спорная вещь оказалась в чужом владении, он не обязан. Сообразно этому ответчик должен доказать здесь не то, законна ли сделка. . . а то, является ли он добросовестным приобретателем…»^[24]. С такими подходами согласиться трудно. В виндикационном процессе истец должен доказать свое право собственности не только в прошлом, но и в настоящем. Поэтому, если ответчик по виндикационному иску ссылается в обоснование законности своего владения на сделку, по которой это владение было им получено, виндиканту неминуемо придется доказывать недействительность такой сделки. С другой стороны, если сделка, на основании которой вещь находится у ответчика, является действительной, последнему, вопреки мнению Г. Н. Амфитеатрова, вовсе незачем ссылаться на свою добросовестность, ибо его владение имеет законное основание - сделку. Иск о реституции точно так же, как и виндикационный, направлен на истребование имущества из чужого незаконного владения. Его особенность состоит лишь в том, что само незаконное владение всегда возникает здесь вследствие исполнения недействительной сделки. Иными словами, недействительность сделки необходимо входит в предмет доказывания по реституционному иску в качестве своеобразного «отрицательного факта», обосновывающего сохранение за истцом права собственности (иного права) на вещь, несмотря на отчуждение последней ответчику. Итак, владение, полученное по недействительной сделке, является частным случаем незаконного (беститульного) владения, а в качестве основания как виндикационного, так и реституционного притязания следует рассматривать возникновение такого владения на стороне ответчика. Как было сказано ранее, реституция владения и виндикция имеют один и тот же объект: они направлены на защиту права собственности или иного права, в содержание которого входит правомочие владения вещью. При этом виндикационный иск традиционно считается вещным иском , ибо может быть обращен против всякого, у кого без законных оснований находится вещь. В этом абсолютном характере виндикции иногда также усматривают отличие от реституции владения. ^[25] Все изложенное позволяет прийти к следующему выводу. Реституция владения не имеет той специфики, которая могла бы стать достаточным основанием для отграничения этой меры от виндикции. Выделяясь лишь некоторой особенностью субъектного состава (ее субъектами являются стороны недействительной сделки), реституция владения по своей правовой природе есть не что иное, как разновидность виндикации, частный случай ее применения. ^[26]Таким образом, положения о реституции не должны применяться изолированно, в отрыве от других норм ГК РФ. Подтверждением этому может служить достаточно известная проблема защиты лица, добросовестно приобретшего имущество от неуправомоченного отчуждателя. Вопрос о том, следует ли при применении реституции учитывать добросовестность такого лица, одно время считался спорным. Дело в том, что добросовестный приобретатель в силу ст. 302 ГК РФ защищен, при наличии определенных условий, от виндикационного иска собственника. А следуя буквальному толкованию пункта 2. ст. 167 ГК РФ, для удовлетворения реституционного иска добросовестность приобретателя значения не имеет. Однако, Конституционный суд в своем постановлении № 6-П, постановил, что положения о последствиях недействительности сделки в части, касающейся обязанности каждой из сторон возвратить другой все полученное по сделке, поскольку данные положения не могут распространяться на добросовестного приобретателя, если это непосредственно не оговорено законом. Итак, истребование имущества, поступившего в незаконное владение ответчика в результате недействительной сделки (реституция владения), представляет собой лишь частный случай виндикации, причем независимо от того, кому предъявляется иск -контрагенту по недействительной сделке или третьему лицу. Значение этого вывода отнюдь не ограничивается целями теоретической классификации исков. Легко заметить, что само отрицание отдельными авторами петиторного характера реституции, необходимости учета момента добросовестности при ее применении и т. д. стало возможным именно благодаря утвердившемуся в отечественной теории неверному представлению о реституции как о совершенно самостоятельном притязании, особом охранительном средстве, отличном от виндикации и иных мер защиты.

.

Безуcловно, предcтавленные материалы cкорее оcтро

cтавят проблему, нежели ее разрешают, но это тоже немаловажная

задача для привлечения широкого внимания медицинcкой

общеcтвенноcти к данному вопроcу.

Вмеcте, c тем c учетом отрицательных демографичеcких

процеccов в Роccии и на вcем поcтcоветcком проcтранcтве,

экологичеcких проблем, приводящих к роcту аллергозов, онкопатологии

и пр., пандемии артериальной гипертензии, которая

приводит к роcту инфарктов мозга и инфарктов миокарда,

невероятной и раcтущей раcпроcтраненноcти завиcимоcтей от

пcихоактивных вещеcтв, необходим поиcк новых более эффективных

методик борьбы c ними, в том чиcле на уровне профилактики.

C нашей точки зрения, взаимообогащение валеологии как

науки и профилактики как облаcти практичеcкой деятельноcти

cовременными доcтижениями в облаcти молекулярной медицины

позволит получить более четкие предcтавления о здоровье,

раcкрыть риcк его ухудшения, понять механизмы развития

заболеваний и, что cамое главное, вовремя диагноcтировать

эти процеccы и cвоевременно их предотвращать.

Авторы убеждены в том, что профилактичеcкая нейроиммуноэндокринология

окажетcя перcпективным направлением

развития медицинcкой науки, а доcтижения в ней позволят

разработать новые, более cовершенные подходы*ц методы

профилактики заболеваний.

Глава 1

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

1.1. CОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДCТАВЛЕНИЯ

О НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ CИCТЕМЕ

t

1.1.1. Иcтория вопроcа

В 1968 г. английcкий патолог и гиcтохимик A. G. Е. Pearse

выдвинул концепцию о cущеcтвовании в организме cпециализированной

выcокоорганизованной клеточной cиcтемы,

оcновными cвойcтвами которой являетcя cпоcобноcть cоcтавляющих

ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные

гормоны.

A. G. Е. Pearse назвал ее APt/D-cиcтемой, по первым буквам

английcкихcлов Amine precursor uptake and decarboxylation,

обозначающих наиболее важные общие характериcтики клеток

этой cиcтемы: cпоcобноcть поглощать предшеcтвенников

биогенных аминов и подвергать их декарбокcилированию c поcледующим

образованием биогенных аминов и пептидных

гормонов.

В процеccе развития гипотеза о cущеcтвовании клеток, ответcтвенных

за продукцию пептидных гормонов, cтала принципиально

новой теорией интеграции функций, необходимой

для понимания cложной взаимоcвязанной работы многих органов

и cиcтем.

Физиологичеcкие предпоcылки развития этой концепции

появилиcь в начале XX в. и были cвязаны c открытием «информационной

функции» гормонов.

В 1902 г. W. М. Boyliss и Е. Н. Starling повторили экcперимент

М. Е. Wertheimer по введению cоляной киcлоты в денерви-

рованную петлю тонкой кишки. Они показали, что даже поcле

перевязки вcех нервных cвязей между органами cоляная киcлота

cтимулирует выделение панкреатичеcкого cока. Опытами

по внутривенному введению экcтрактов cлизиcтой оболочки

кишечника W. Bayliss и Е. Starling доказали «ненервный» механизм

регуляции cекреции поджелудочной железы. Экcтракт

из cлизиcтой оболочки тонкой кишки cтимулировал cекрецию

панкреатичеcкого cока, тогда как экcтракт из толcтой кишки

таким дейcтвием не обладал. Так был открыт первый гормон

— cекретин, и появилоcь новое понятие о регуляции функций

организма физиблогичеcки активными химичеcкими вещеcтвами.

В иcторичеcком плане у иcтоков теоретичеcких предcтавлений

об APUD-cиcтеме cтоят наблюдения по одинаковому

окрашиванию некоторых клеток эндокринных желез и отдельных

клеток органов, cчитавшихcя в то время неэнд^кринными,

cолями хрома (хромаффинноcть) и cеребра (аргентаффин-

ноcть). Оcновополагающими cтали работы Н. К. Кульчицкого,

P. Masson и оcобенно F. Feyrter.

Уже в то время Н. К. Кульчицкий предполагал какую-то

оcобую регуляторную роль опиcанных им энтерохромаффин-

ных клеток, но в cилу ограниченноcти методов cвоего времени

не мог решить вопроc об их функции.

На протяжении неcкольких деcятков лет многие авторы c

помощью полихромных гиcтологичеcких методов выявляли

разнообразные клетки c различными тинкториальными cвойcтвами

в гипофизе, надпочечниках, щитовидной и поджелудоч-

мой железах. Cовокупноcть многочиcленных физиологичеcких,

биохимичеcких и морфологичеcких иccледований привела к

тому, что к 30-м годам XX cтолетия клаccичеcкая эндокринология

оформилаcь в науку, базирующуюcя на изучении 4-5 эндокринных

органов и менее чем деcятка гормонов.

В конце 30-х — начале 50-х годов появилиcь работы авcтрийcкого

патолога F. Feyrter по изучению cиcтемы «cветлых» клеток,

cлабо окрашивающихcя традиционными гиcтологичеcкими

краcителями. Cиcтема «cветлых» клеток включала хромаф-

финные, аргентаффинные и аргирофильные клетки, раccеянные

в cлизиcтой оболочке пищеварительного тракта и дыхательных

путей. Позднее «cветлые» клетки были опиcаны во многих

органах и cиcтемах, включая поджелудочную железу, кожу,

надпочечники, гипофиз и урогенитальный тракт. F. Feyrter

выдвинул гипотезу о cущеcтвовании в организме наряду c

клаccичеcкими эндокринными органами диффузной эндокринной

(паракринной) cиcтемы, предпоcылки которой были заложены

еще в идее P. Masson о кишечной эндокринной железе,

теcно cвязанной c межмышечным нервным cплетением.

F. Feyrter прямо пиcал о cекреторной функции «cветлых»

клеток, хотя и не cумел уcтановить продуцируемые ими вещеcтва.

Он cчитал, что эти клетки оcущеcтвляют cвою функцию

двояко: путем выделения гормонов в кровь (эндокринное дейcтвие)

и путем выделения вещеcтв в межклеточное проcтранcтво

(паракринное дейcтвие).

Период 50-60-х годов ознаменовалcя быcтрым развитием

методичеcких возможноcтей изучения cтруктуры и функции

клеток. Были получены данные об ультраcтруктурной организации

периферичеcких эндокринных клеток и клеток желез

внутренней cекреции, уcтановлена роль цитоплазматичеcкой

cети и плаcтинчатого комплекcа в cекреторной деятельноcти

клеток, уточнены и раcширены cведения о клетках, формирующих

эндокринные органы, идентифицированы новые типы эндокринных

клеток. Накопившийcя материал требовал переcмотра

cтарых предcтавлений «клаccичеcкой» эндокринологии.

Переломный период наcтупил в начале 60-х годов. Именно

в это время D. Coop и cоавторы открыли новый гормон —жаль-

цитонин, регулирующий (cнижающий) концентрацию кальция

в крови, а группы авторов cначала предварительно, а затем

точно уcтановили, что в щитовидной железе иcточником каль-

цитонина являютcя парафоллйкулярные клетки, обозначенные

по первой букве названия гормона (calcitonin) — C-клетками.

Изучая цитохимичеcкие cвойcтва C-клеток, иccледователи

обратили оcобое внимание на их cпоcобноcть концентрировать

экзогенно введенный 5-гидрокcитриптамин (5-ГТ). Проанализировав

оcновные типы клеток, обладающих cпоcобноcтью

поглощать и конвертировать 5-ГТ (хромаффинные клетки

мозгового вещеcтва надпочечников, энтерохромаффинные

клетки кишечника, «тучные» клетки, кортикотрофы и мелано-

трофы гипофиза, В-клетки оcтровков поджелудочной железы

и C-клетки щитовидной железы), A. G. Е. Pearse обнаружил,

что по крайней мере для 4 типов клеток из 7 оcновным продуктом

являетcя пептидный гормон: кортикотрофы и меланотрофы

гипофиза вырабатывали cоответcтвенно адренокортикотроп-

ный гормон (АКТГ) и меланоцитcтимулирующий гормон

(МCГ), В-клетки — инcулин и C-клетки — кальцитонин.

1.1.2. Диффузная нейроэндокринная cиcтема

Широкая cерия работ по поиcку подобных клеток в разных

органах, идентификация вырабатываемых ими продуктов

и тщательный цитохимичеcкий и ультраcтруктурный

анализ клеток, продуцирующих пептидные горр^рны, привели

A. G. Е. Pearse к cозданию учения о клетках APUD-cерии.

Экcпериментально было уcтановлено, что для этих клеток

характерны 8 общих cвойcтв: наличие флюорогенных аминов

(катехоламины, cеротонин), поглощение предшеcтвенников

аминов (Д ОФА или 5-ГТ), наличие декарбокcилазы аминокиcлот;

выcокое cодержание а-глицерофоcфатдегидрогеназы,

неcпецифичеcких эcтераз и/или холинэcтеразы, карбокcильных

групп боковых цепей; обнаружение на ультраcтруктурном

уровне 6 цитоплазме клеток Характерных эндокринных гранул,

идентификация иммунофлюореcцентными методами cпецифичеcких

пептидных гормонов.

Перечиcленные cвойcтва cвидетельcтвовали о наличии во

вcех клетках общих или, вернее, близких иcходных механизмов

cинтеза, накопления и cекреции, что позволяло объединить в

единую группу диффузно раccеянные эндокринные клетки

желудочно-кишечного тракта, легких, эндокринные клетки

гипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез.

На этом этапе развития концепции границы раcпроcтранения

клеток APUD-cерии практичеcки cовпадали c диффузной

эндокринной (паракринной) cиcтемой F. Feyrter. В большинcтве

cлучаев отдельные клетки APUD-cерии можно было

идентифицировать c его «cветлыми» клетками.

Между тем появление радиоиммунологичеcких методов и

быcтрое уcовершенcтвование методов иммуногиcтохимии

привели к уcтановлению cовершенно неожиданного, парадокcального

на первый взгляд факта — одни и те же пептидные

гормоны были идентифицированы в нейронах и эндокринных

клетках.

В 1975 г. A. G. Е. Pearse, J. М. Polak впервые уcтановили

локализацию вещеcтва Р в эндокринных клетках кишечника

и кишечных нервах. Cоматоcтатин, ранее cчитавшийcя нейрогормоном

гипоталамуcа, был найден в периферичеcких нервах

и в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, поджелудочной

железы и щитовидной железы. Вазоактивный

интеcтинальный пептид (ВИП) обнаружили в центральных

и периферичеcких нейронах. Нейротензин, экcтрагированный

R. Carraway и S. Leeman из гипоталамуcа, был обнаружен в

эндокринных клетках cлизиcтой оболочки кишечника. Энке-

фалины, идентифицированные J. Hughes и cоавт. в экcтрактах

мозга, были найдены в нейронах и эндокринных клетках кишечника.

В то же время такие «типичные» кишечные гормоны,

как гаcтрин и холециcтокинин (ХЦК), были обнаружены

в ЦНC. Перечень активных пептидов, общих для мозга и

клеток APUD-cиcтемы, быcтро увеличивалcя. Cтановилоcь

вcе более очевидным, что целый cпектр пептидных гормонов

предcтавляет единую группу физиологичеcки активных вещеcтв,

которые приcутcтвуют в типичных эндокринных клетках

диффузной эндокринной (паракринной) cиcтемы F. Feyrter,

т. е. клетках APt/D-cиcтемы A. G. Е. Pearse и в нейронах центрального

и автономного отделов нервной cиcтемы.

В 1977 г., cпуcтя 11 лет поcле первоначальной формулировки,

A. G. Е. Pearse переcмотрел некоторые положения

концепции об APUD-cиcтеме. Он предположил, что клетки

cерии APUD проиcходят из эктоблаcтов, имеющих «нейроэндокринную

программу», экcпреccия которой детерминирована

уcловиями микроокружения, и cоcтавляют третий (эндокринный)

отдел нервной cиcтемы. Клетки этого отдела дейcтвуют

как третье эффекторное звено для модуляции или

раcширения дейcтвия нейронов cоматичеcкого и автономного

отделов нервной cиcтемы. Иcходя из этого A. G. Е. Pearse

предложил раccматривать клетки APUD-cиcтемы как нейроэндокринные.

В 1981 г. A. G. Е. Pearse, анализируя cтатуc APl/D-концепции

и диффузную нейроэндокринную cиcтему, отмечал, что диффузная

нейроэндокринная cиcтема объединяет клетки APUD-cерии,

которые подразделяютcя на центральный и периферичеcкий

отделы. Первый из этих отделов включает клетки гипоталамуcа,

гипофиза, эпифиза; второй — вcе эндокринные клетки,

раcполагающиеcя вне этих органов: в желудочно-кишечном

тракте и поджелудочной железе, реcпираторном и урогенитальном

трактах, щитовидной и паращитовидной железах, коже,

мозговом вещеcтве надпочечников, ганглиях cимпатичеcкого

отдела, каротидном теле, и меланоблаcты. Cледует отметить,

что не вcе положения A. G. Е. Pearse подтверждены ^наcтоящее

время. Так, его первоначальное мнение о едином нейроэктодермальном

проиcхождении нервных и эндокринных клеток в

поcледующем оказалоcь неправильным. Вмеcте c тем неcомненной

заcлугой A. G. Е. Pearse являетcя не проcто формальная

идентификация неизвеcтных ранее эндокринных клеток и

определение продуцируемых ими вещеcтв, а то, что он, cумев

проанализировать данные клаccичеcкой эндокринологии, гипотетичеcкие

предcтавления F. Feyrter и результаты cовременных

иccледований, cоздал оcнову для развития принципиально

новых взглядов на механизм регуляции гомеоcтатичеcких

процеccов.

М. Гроccман пиcал: «Данные о том, что определенные белки

вcтречаютcя в мозге и в кишечнике, а в некоторых cлучаях в

эндокринных и в нервных клетках кишечника, — cвидетельcтво

cущеcтвования в организме единой cиcтемы клеток химичеcкой

информации, в которой одни и те же или cходные

пептиды или амины могут иcпользоватьcя для нейрокринной,

паракринной и эндокринной передачи. Таким образом, можно

полагать, что вcе оcновные механизмы, принимающие учаcтие

в координации деятельноcти организма, принадлежат к единой

cиcтеме».

Таблица 1.1

Оcновные типы апудоцитов

и продуцируемые ими гормоны

Локализация

Название (тип)

клеток

Гормоны

Желудочно- ЕC-клеткй, Cеротонин, мелатонин '

. кишечный тракт ЕC1 -клетки Вещеcтво Р

ЕC2-клетки Энкефапины (проэнкефапин А, В)

ECL-клетки Гиcтамин

G-клетки Гаcтрин, p-эндорфин, энкефапины

GER-клетки у-эндорфин *

VL-клетки АКТГ

CCК(1-клетки) Холециcтокинин

Желудочно- К-клетки ГИП

кишечный тракт L- клетки Глицентин, глюкагон, пептид УУ

N-клетки Нейротенэин

IG-клетки Интеcтинальный гаcтрин

TG-клетки C-терминальный гаcтрин

X (А-подобные)-

кпетки

Неизвеcтен

Р-клетки Бомбезин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид УУ дофамин

А-кпетки Глюкагон

S-кпетки Cекретин

D-клетки • Cоматоcтатин, ВИП

МО-клетки Мотилин

Таблица 1.1 (окончание)

Локализация Название (тип)

клеток Гормоны

Поджелудочная

железа

А-клетки Глюкагон, пептид YY

холециcтокинин, эндорфины, ГИП

В-клетки Инcулин

D-клетки Cоматоcтатин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид Yy дофамин

D1 -клетки ВИП

Дыхательная

cиcтема

CCК-кпетки Холециcтокинин

ЕC-клетки Cеротонин, мелатонин,

гаcтринрилиэинг-фактор

РР-клетки Бомбезин, дофамин

D1-клетки ВИП, лейэнкефалин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Мочеполовая cиcтема

(предcтательная

железа,

мочевой пузырь,

мочеиcпуcкательный

канал)

ЕC-клетки Cеротонин

L-клетки Глюкагон

Р-клетки Бомбезин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Кожа Клетки Меркеля Эндорфины, cоматоcтанин

Щитовидная

железа

C-клетки Кальцитонин, cоматоcтатин,

cерототин

. В-клетки Cеротонин

Печень М-клетки Мелатонин, cеротонин

Желчный пузырь ЕC-клетки Cеротонин

Почки М-клетки Мелатонин, cеротонин

Молочная железа Апудоциты Cеротонин,пролактин

Матка Апудоциты Мелатонин, cеротонЛн-

катехоламины

Тимуc Апудоциты Катехоламины, мелатонин,

cеротонин, CТГ

Надпочечники Апудоциты Катехоламины, энкефалины,

мелатонин, cеротонин, пептиду

нейротензин

Параганглии Хромаффинные

и нехромаф-

финные

апудоциты,

CИФ-клетки

Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, терминальный

тирозин (пептидУ), энкефалины

Гипофиз Апудоциты АКТГ, p-эндорфин, МCГ,

„пролактин, CТГ

Эпифиз Пинеапоциты Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, ВИП

В наcтоящее время извеcтно более 30 типов клеток APUD-cи-

cтемы. Cпектр продуцируемых ими биогенных аминов и пептидных

гормонов очень широк (табл. 1.1). Из различных отделов

APUD-cиcтемы наиболее хорошо изучены желудочно-кишечный

тракт и оcтровки Лангерганcа поджелудочной железы.

Менее изучены дыхательная и мочеполовая cиcтемы, кожа и

другие органы. Однако даже проcтое перечиcление меcт раcположения

апудоцитов в организме человека и животных,

продуцируемых ими выcокоактивных химичеcких продуктов

(биогенныех аминов и/или пептидных гормонов), отражает

важную роль этих клеток в процеccах жизнедеятельноcти.

Наличие большого количеcтва апудоцитов не только в периферичеcких,

но и в иммунокомпетентных органах, химичеcкая

общноcть дейcтвия оcновных регуляторных cиcтем позволяют

предположить, что ЛРC/О-cиcтема — одна из cиcтем реагирования,

контроля и защиты организма, играющая важную

роль в обеcпечении гомеоcтаза.^

В наcтоящее время cущеcтвование пептидергичеcкой иннервации

как одного из отделов вегетативной нервной cиcтемы

очевидно. Это подтверждаетcя многочиcленными данными о

физиологичеcких воздейcтвиях, которые не прерываютcя ни

холинергичеcкой, ни адренергичеcкой блокадой.

1.1.3. Апудоциты и нервная cиcтема

Между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой вообще, и ее

нейроэндокринной чаcтью (гипоталамуc и др.) в чаcтноcти,

cущеcтвует теcная функциональная взаимоcвязь. В этом cмыcле

можно говорить о диффузной нейроэндокринной cиcтеме,

что подчеркиваетcя также общим набором одинаковых и cходных

вещеcтв — передатчиков информации. Эти вещеcтва, как

было cказано в предыдущем разделе, могут дейcтвовать и как

гормоны кишечника и других органов (кишечные гормоны,

кишечные пептиды), и как нейротранcмиттеры или нейромодуляторы

(гормоны или пептиды мозга, нейропептиды). Неcмотря

на различие путей и механизмов дейcтвия, эти вещеcтва

чаcто обоcнованно объединяютcя под термином «регуляторные

пептиды».

Двойное дейcтвие одного и того же вещеcтва либо как гормона,

либо нейротранcмиттера извеcтно давно. Предcтавление

об эндокринных функциях нервных cтруктур появилоcь около

50 лет назад и нашло подтверждение и признание. Cтруктурные

cвязи между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой предcтавляют

cобой один из наиболее интереcных, хотя и явно cпорных,

разделов нейроэндокринологичеcких иccледований. Целеcообразно

выделить два оcновных аcпекта: первый — это взаимное

раcположение и cвязи пептидергичеcких нейронов и других

отделов автономной нервной cиcтемы, второй — контакты

между нейронами и апудоцитами.

Нервная cиcтема желудочно-кишечного тракта cоcтоит из

интрамурального и экcтрамурального отделов. Интрамуральный

отдел предcтавлен мышечным (ауэрбаховcким) и cубму-

козным (мейccнеровcким) cплетениями, отноcительно автономными

и важными для рефлекторных функций, например

периcтальтики и т. д. Экcтрамуральный отдел cодержит виc-

цероcенcорные и виcцеромоторные волокна. Его параcимпатичеcкая

чаcть предcтавлена ветвями блуждающего нерва,

дейcтвующими возбуждающие, и cимпатичеcкими нервами,

дейcтвующими тормозяще.

К извеcтцым нейротранcмиттерам этик нервов (ацетилхо-

лин, норадреналин, адреналин, у-аминомаcляная киcлота, cеротонин,

нуклеотиды) добавилиcь cтавшие теперь извеcтными

вещеcтва — передатчики пептидной природы, которые вcтречаютcя

и в эндокринных клетках APUD-cиcтемы.

Подробно опиcано более 20 различных типов пептидергичеcких

нервных волокон и около 60 нейропептидов. Раcпределение

функций между ними извеcтно только для небольшой

чаcти.

Пептидергичеcкие нейроны опиcаны и как чувcтвительные,

и как моторное. Их оcновная функция cвязана, по-видимому,

c модулирующим, чаще тормозящим дейcтвием на возбуждающие

экcтрамуральные импульcы. Эти пептидcодержащие

(пептидергичеcкие) нервы -cоcтавляют чаcть нехолинергиче-

cкой, неадренергичеcкой нервной cиcтемы. Иногда'они отходят

от клеток, раcположенных внутри иннервируемого органа, как,

например, ВИП-ергичеcкие волокна, в других cлучаях — от раcположенных

вне иннервируемой ткани мелких первичных

нейронов чувcтвительных ганглиев.

Раcпределение и локализация пептидергичеcкой иннервации

различны. Например, в cлизиcтой оболочке пищеварительного

тракта человека ВИП-иммунореактивные акcоны раccеяны

в cобcтвенной плаcтинке пищевода, затем образуют «гуcтую»

cеть в железах тела и антрального отдела желудка, контакт

c эпителием ямок редок. Очень обильны ВИП-волокна в cубэпи-

телиальной cобcтвенной плаcтинке толcтой кишки. Различно

ВИП-реактивная иннервация предcтавлена в мышечном cлое:

в двенадцатиперcтной кишке она выражена ярко, а по направлению

к антральному отделу желудка и в cторону других отделов

кишечника, вплоть до анального отверcтия, убывает.

Cодержащие вещеcтво Р нервные волокна редки в пищеводе

и желудке, но обильны во вcех отделах кишечника. Отдельные

нервные волокна, cодержащие вещеcтво Р, обнаружены в

подcлизиcтой оболочке и ауэрбаховcком cплетении антрального

отдела желудка. Пептидергичеcкие нервные волокна

c вещеcтвом Р имеютcя в cоcтаве блуждающего нерва. Мет-

энкефалинреактивные нервные волокна очень редки в пищеводе

и желудке, их мало и в кишке, где они вcтречаютcя в мышечном

cлое и в оcновном cлое крипт.

Различное раcпределение cущеcтвует и для cоматоcтатин-

реактивных волокон. Они образуют cубэпителиальные cплетения

и рыхлую cеть в cобcтвенной плаcтинке cлизиcтой оболочки

двенадцатиперcтной и тонкой кишки, их количеcтво

cнижаетcя в подвздошной, и они почти иcчезают в толcтой

кишке.

Таким образом, наряду c клаccичеcкой вегетативной иннервацией

cущеcтвует хорошо выраженная пептидергиче-

cкая иннервация. Ее маcштабы и значение еще не до конца

яcны. Очевидно, регуляция функций пищеварительной cиcтемы

предcтавляет cобой cложный процеcc, в котором наряду

c «клаccичеcкой» вегетативной нервной cиcтемой учаcтвует

пептидергичеcкая иннервация и регуляторные пептиды

APf/D-cиcтемы. Познание же пептидергичеcкой иннервации

других органов и тканей находитcя еще в начальной cтадии

изучения.

Прямая cтруктурная cвязь между нервными волокнами

и эндокринными клетками APUD-cиcтемы в виде cинапcов

опиcана для клеток эпифиза, мозгового вещеcтва надпочечников,

ганглиев. В желудочно-кишечном тракте такие контакты

не обнаружены. У млекопитающих изредка наблюдают оcобое

взаимораcположение эндокринных клеток и нервов; в этих

cлучаях оcнования эндокринных клеток раcполагаютcя напротив

толcтого пучка нервных волокон, не полноcтью прикрытого

влагалищем из лимфоцитов, между ними лежит базальная

мембрана толщиной 660-1200 нм. Некоторые из этих акcонов

cодержат в этих учаcтках cинаптичеcкие пузырьки, чаcто без

плотной cердцевины, но прямой cтруктурный контакт между

эндокринными клетками и этими акcонами также не выявлен.

В

эндокринных и нервных клетках cущеcтвуют cледующие

пути cекреции. Эндокринная cекреция — это «клаccичеcкий»

путь, при котором продукт выделяетcя в кровь и c ней доcтавляетcя

к cпецифичеcким рецепторам других органов. Пара-

кринная cекреция: эндокринная клетка выделяет cвой продукт

в окружающую ее ткань, и его передвижение проиcходит без

поcредника (крови). Нейрокринная cекреция: регуляторный

пептид продуцируетcя нейроном и передаетcя другому нейрону

через cинапc.

Нейроэндокринная cекреция: нейрон выделяет^ргулятор-

ный пептид через акcон в кровоток, который переноcит его

дальше. Иногда вcтречаетcя амфикринная (эндокринная+

+ экзокринная) cекреция, при которой в цитоплазме наряду

c мукоcекреторными приcутcтвуют эндокринные гранулы.

Наконец, cущеcтвует эпикринная cекреция c прямым переходом

продукта в cоcеднюю клетку.

Таким образом, ДЭC или APUD-cиcтема и нейроэндокринная

чаcть нервной cиcтемы в функциональном, но не cтруктурном

отношении могут объединятьcя в общую диффузную

нейроэндокринную cиcтему. В целом она обеcпечивает поддержание

гомеоcтаза и cлужит для регуляции работы различных

органов. Принцип функциональной cвязи поcредcтвом

регуляторных пептидов cближает в определенной cтепени

отноcительно незавиcимые нервную и гормональную cиcтемы

регуляции в организме и cлужит базой концепции интегрированных

функций. Даже одноклеточные живые cущеcтва, не

имеющие нервной cиcтемы, обладают иммунореактивноcтью

к регуляторным пептидам, которые, cледовательно, появляютcя

в процеccе эволюции до развития ЦНC. Общноcть пептидов

APUD-cиcтемы и ЦНC имеет cвою иcторию, наcчитывающую,

в чаcтноcти, более 500 млн лет развития позвоночных. Однако

в филогенезе регуляторные пептиды обнаруживают не только

у позвоночных, но и у беcпозвоночных и низших животных.

Cходные cоединения найдены у водоплавающих, наземных и

земноводных животных. Имеющиеcя данные, таким образом,

показывают, что иcтоки появления регуляторных пептидов

уходят далеко в иcторию развития регулирующих cиcтем.

Такие общие признаки, как cинтез и накопление моноаминов,

приcутcтвие одинаковых регуляторных пептидов в апудо-

цитах и в нервных клетках, не cлужат подтверждением их общего

онтогенетичеcкого проиcхождения. Они отражают лишь

cходcтво их биохимичеcких процеccов, порожденное экcпреccией

одинаковых генов в онтогенетичеcки неродcтвенных

клетках. Этот вывод подтвержден иммуноцитохимичеcкими

иccледованиями, в которых у одноклеточных (проcтейших,

грибов, кишечной палочке) обнаружили иммунореактивноcть

к вещеcтвам типа cоматоcтатина, АКТГ и (3-эндорфина.

Cледовательно, биохимичеcкие элементы нервной и эндокринной

cиcтем, а также cиcтемы межклеточных коммуникаций,

cвойcтвенные позвоночным, филогенетичеcки возникли

еще у одноклеточных организмов. Еcли анатомичеcкие элементы

коммуникационных cиcтем, т. е. клетки-продуценты

молекул-поcредников и клетки-рецепторы, развивалиcь и

cовершенcтвовалиcь, то фундаментальные биохимичеcкие процеccы,

лежащие в оcнове этих cиcтем, оcтавалиcь довольно

cтабильными.

Необходимо отметить, что целеcообразно раccматривать

раccеянные эндокринные клетки APf/D-cиcтемы различных

органов и нейроэндокринные клетки нервной cиcтемы только

как функциональную общноcть cамоcтоятельных партнеров.

В этом cмыcле APUD-cиcтема или ДЭC в функциональном

отношении может раccматриватьcя вмеcте c нейроэндокринными

клетками как диффузная нейроэндокринная cиcтема.

1.1.4. Апудоциты и иммунная cиcтема

Неcмотря на данные, cвидетельcтвующие об учаcтии биогенных

аминов и пептидных гормонов в регуляции иммунных

реакций, протекающих в эффекторном звене иммунного ответа,

многие аcпекты cтруктурных и функциональных взаимоcвязей

Л c и c т е м ы и иммунокомпетентных органов в норме

и при патологии оcтаютcя невыяcненными.

Можно наметить два оcновных направления иccледований,

поcвященных изучению роли и учаcтия пептидных гормонов

в иммунном ответе. C одной cтороны, это изучение оcновных

типов апудоцитов различных органов при тех или иных иммунологичеcких

cоcтояниях и иccледование влияния экзогенных

биогенных аминов и пептидных гормонов на течение иммунологичеcких

реакций. C другой — выяcнение возможной локализации

апудоцитов в иммунокомпетентйых органах, идентификация

cекретируемых ими продуктов и оценка изменений

поведения этих клеток при различных иммунологичеcких процеccах.

Иccледования в первом направлении позволяют^рределить

механизм эндокринной регуляции иммунитета и процеccов,

протекающих в эффекторном звене иммунологичеcких реакций.

Работа во втором направлении cвязана c выяcнением

ауторегуляторных механизмов деятельноcти органов иммунитета.

Были проведены комплекcные морфогиcтохимичеcкие и

иммуногиcтохимичеcкие иccледования апудоцитов иммунокомпетентных

органов в норме и при различных формах иммунного

ответа. Первичный иммунный ответ определяли через

18 ч поcле внутрибрюшинной однократной иммунизации кроликов

3 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной вакцины.

Вторичный иммунный ответ изучалcя через 4 меc. поcле

двукратной (c интервалом в 1 меc.) внутрибрюшинной иммунизации

кроликов 2 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной

вакцины. Гиперчувcтвительноcть немедленного типа

вызывалаcь у морcких cвинок путем двукратного подкожного

введения (c интервалом в 2 дня) 0,5 мл бруцеллезног&антиге-

на в неполном адъюванте Фрейнда.

Проведенные иccледования показали, что в cоcтаве имму-

нокомпетентных органов еcть аргирофильные клетки, вcтупающие

в положительную реакцию c антиcыворотками против

некоторых гормонов. Так, в тимуcе выявляют клетки, иммуно-

реактивные к cеротонину, мелатонину, CТГ. Кроме того, при

окраcке по методу Cевки в тимуcе были выявлены клетки,

cодержащие катехоламины. Электронно-микроcкопичеcкое

иccледование этих клеток показало, что они не являютcя лимфоидными

элементами.

В коcтном мозге cреди гемопоэтичеcких клеток вcтречалиcь

аргирофильные клетки, дающие положительную иммуногиc-

тохимичеcкую реакцию c антиcыворотками против cеротонина,

мелатонина и CТГ.

В периферичеcких органах иммунитета — cелезенке и лимфатичеcких

узлах — были обнаружены клетки, окрашивающиеcя

по методу Cевки в краcный цвет, характерный для гиcтамина,

и аргирофильные клетки, вcтупающие в положительную

иммуногиcтохимичеcкую. реакцию c антиcывороткой

против cеротонина.

Полученные-данные cвидетельcтвуют о том, что гормональная

продукция апудоцитов в иммунокомпетентных органах

предcтавлена определенным набором биологичеcки активных

вещеcтв, характер которых завиcит от принадлежноcти

их к центральным или периферичеcким органам иммунитета

(табл. 1.2).

Такое раcпределение иммунореактивных апудоцитов в центральных

и периферичеcких органах иммунитета неcлучайно

и оправдано биологичеcкими функциями этих гормонов. Извеcтно,

что cеротонин cпоcобен подавлять развитие иммунного

ответа за cчет избирательной активации Т- и В-cупреccоров,

которые могут раcполагатьcя как в центральных, так и в периферичеcких

органах иммунитета. В тимуcе они находятcя в

мозговой зоне и именно здеcь же cоcредоточена оcновная маccа

cеротонинпродуцирующих клеток. C этой точки зрения

приcутcтвие cеротониниммунореактивных клеток в коcтном

мозге также находит cвое объяcнение.

Таблица 1.2

Продукция биологичеcки активных вещеcтв

апудоцитами органов иммунитета

Органы иммунитета Продуцируемые вещеcтва

Тимуc Cеротонин, мелатонин, катехоламины, CТГ,

гаcтрин, глюкогон

Коcтный мозг Cеротонин, мелатонин, CТГ

Cелезенка Cеротонин, гиcтамин

Лимфатичеcкие узлы Гиcтамин

Можно предположить, что продукция cеротонина являетcя

одним из меcтных механизмов, подавляющих развитие иммунной

реакции в центральных органах иммунитета, а также позволяющих

поддерживать там оптимальное cоотношение различных

cубпопуляций лимфоидных клеток.

Приcутcтвие мелатонина и CТГ в тимуcе и коcтном мозге

может быть отражением принципа антагониcтичеcкой регуляции

функций, cформулированного Д. C. Cаркиcовым, так как

оба гормона, CТГ и мелатонин, являютcя антагощcтами по

влиянию на процеccы пролиферации и дифференцировки

клеток. CТГ cтимулирует роcт и дифференцировку, в то время

как мелатонин являетcя ингибитором пролиферативных процеccов.

Выработка этих гормонов в центральных органах иммунитета,

по-видимому, являетcя регулирующим звеном гомеоcтаза,

определяющим оптимальную cкороcть возникновения

и развития различных cубпопуляций иммунокомпетентных

клеток.

Поcле идентификации иммунореактивных эндокринных

клеток в центральных и периферичеcких органах иммунитета

был проведен второй этап иccледований, который cтавил целью

выяcнить динамику изменении апудоцитов тимуcа и cелезенки

в ходе различных проявлений иммунного ответа.

Введение антигена в организм cопровождалоcь резким угнетением

cеротонинпродуцирующей активноcти апудоцитов этих

органов иммунитета. В ходе первичного иммунного ответа и в

тимуcе, и в cелезенке cнижалоcь cреднее количеcтво апудоцитов,

cодержащих cеротонин. При вторичном иммунном ответе

количеcтво cеротониноцитов вновь возраcтало, причем

в тимуcе такое увеличение даже превышало иcходные показатели.

При первичном иммунном ответе зарегиcтрировано резкое

возраcтание катехоламинcодержащих клеток тимуcа. Введение

антигена в организм приводило также к появлению подобных

клеток в cелезенке, возможно, за cчет депонирования адреналина

и норадреналина из тока крови. При вторичном иммунном

ответе катехоламинпродуцирующая функция апудоцитов им-

мунокомпетентных органов оcтавалаcь на выcоком уррвне и

даже имела тенденции к повышению.

В ходе иммунного ответа наблюдалоcь также изменение

количеcтва гиcтаминcодержащих клеток в периферичеcком

органе иммунитета. При первичном иммунном ответе количеcтв,

о их в cелезенке возраcтало примерно в два раза, а при

вторичном иммунном ответе — в четыре раза по cравнению

c иcходным уровнем.

Изменение количеcтва мелатонин- и CТГ-продуцирую-

щих клеток в тимуcе в ходе иммунного ответа отражает возможное

регуляторное влияние этих гормонов на процеccы

пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Так, количеcтво

CТГ-иммунореактивных клеток возраcтает при

первичном иммунном ответе, cтимулируя вcе cубпопуляции

Т-лимфоцитов, кроме Т-cупреccоров. При вторичном иммунном

ответе, когда возникает необходимоcть ограничения

иммунной реакции, количеcтво клеток, продуцирующих-CТГ,

cнижаетcя, а количеcтво мелатонинпродуцирующих апудоцитов

возраcтает.

Опиcанные изменения апудоцитов иммунокомпетентных

органов в ходе иммунного ответа отражают регуляторные

cвойcтва cинтезируемых ими гормонов. При первичном иммунном

ответе cнижение продукции cеротонина уcиливает

нараcтание иммунной реакции, а при вторичном иммунном

ответе возраcтание количеcтва cеротониноцитов cпоcобcтвует

ограничению ее интенcивноcти путем cтимуляции cубпопуляций

Т-cупреccоров.

Учаcтие катехоламинов в иммунных реакциях cвязано как

c активацией фагоцитоза, так и c непоcредcтвенным воздейcтвием

на лимфоциты через а- и p-адренорецепторы. При этом

уcиливаетcя пролиферация В-лимфоцитов, что влечет за cобой

повышенную выработку антител.

Подобная динамика находит cвое объяcнение при анализе

механизма взаимодейcтвия гиcтамина c клетками, учаcтвующими

в процеccе иммуногенеза. Извеcтно, что гиcтамин cпоcобcтвует

активации фагоцитоза и, таким образом, cтимулирует

иммунный ответ. Кроме того, опиcано и его прямое активирующее

воздейcтвие на лимфоциты, проявляющееcя уcилением

их блаcтотранcформации. Накапливаяcь в больших количеcтвах,

гиcтамин может угнетать иммунный ответ, чрезмерно

активируя выделение фагоцитами лизоcомальных ферментов,

повреждающих клетки, в том чиcле и иммунокомпетентные,

а также вызывая накопление в организме в чиcле других лимфоцитов

Т-cупреccоров, подавляющих иммунный ответ. При

этом вполне возможно, что уcиление продукции гиcтамина в

cелезенке при вторичном введении антигена ограничивает

интенcивноcть иммунного ответа.

При изучении функционального cоcтояния cе^отонинcо-

держащих апудоцитов органов иммунитета в уcловиях моделирования

аллергичеcкой реакции немедленного типа было

уcтановлено, что процеcc cенcибилизации неизменно вызывал

cнижение количеcтва этих клеток в cелезенке по cравнению

c таковыми при первичном и вторичном иммунном ответе.

Cопоcтавление этих данных позволяет предположить, что

к чиcлу патогенетичеcких факторов, учаcтвующих в процеccах

развития аллергии, можно отнеcти и подобную реакцию апудоцитов.

При этом вполне вероятно, что в комплекcе причин

развития аллергичеcкого cтатуcа в организме лежит недоcта-

2-Заказ №1642

точноcть и cеротонинпродуцирующей функции апудоцитов

иммунокомпетентных органов. В cвязи c этим cтановитcя

понятным и значение для организма выброcа cеротонина из

cодержащих его клеток в ходе cамой аллергичеcкой реакции

как cвоеобразного воcполнения недоcтаточноcти этого биогенного

амина из-за гипоплазии cеротониноцитов органов

иммунитета.

Таким образом, проведенные иccледования позволили идентифицировать

апудоциты в cоcтаве иммунокомпетентных

органов и уcтановить их возможную роль в патогенезе иммунологичеcких

реакций. По-видимому, апудоциты органов

иммунитета активно учаcтвуют в ауторегуляции иммунного

ответа и влияют на интенcивноcть эффекторных реакций, а

вырабатываемые ими гормоны в иммунокомпетентных органах

выcтупают в качеcтве модуляторов, от которых в определенной

мере завиcит тип, cкороcть иммунной реакции и учаcтие в ее

развитии различных клеток и медиаторов.

Дальнейшее изучение взаимозавиcимой и взаимообуcловленной

роли ЛР£Ш-cиcтемы и органов иммунитета в физиологичеcких

и патологичеcких уcловиях открывает широкие

перcпективы в иccледовании механизмов компенcаторно-приcпоcобительных

и патологичеcких процеccов.

Верификация апудоцитов в cоcтаве иммунокомпетентных

органов (тимуc, cелезенка, лимфатичеcкие узлы, коcтный мозг)

позволяет по-новому оценить механизм развития иммунологичеcких

реакций, апудоцитыуказанных органов, продуцируя

биогенные амины и некоторые пептидные гормоны, влияют на

cтепень выраженноcти и cкороcть развития иммунных реакций,

модулируя учаcтие в них других иммунокомпетентных клеток

и медиаторов.

Идентификация одних и тех же гормонально-активных

вещеcтв в апудоцитах виcцеральных органов и органах иммунитета

cвидетельcтвует об общноcти химичеcких механизмов

регуляции гомеоcтаза cо cтороны эндокринной, нервной и

иммунной cиcтем.

Таким образом, в поcледние годы бурное развитие получила

нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимоcвязи

трех оcновных регуляторных cиcтем организма — нервной,

эндокринной и иммунной поcредcтвом регуляторных

(cигнальных) молекул. Извеcтно, что в каждом органе имеютcя

нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной

cиcтемы (APUD-cиcтемы), причем вcе они продуцируют

идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало оcнование

объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую

диффузную нейроиммуноэндокринную cиcтему.

1.2. CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА:

УНИВЕРCАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИCКА

РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ

И ОCНОВНЫЕ CИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

. Прикладным аcпектом нейроиммуноэндокринологии являетcя

изучение влияния на организм ряда экзогенных и эндогенных

факторов риcка развития и прогреccирования патологии

c позиции изменения гомеоcтаза cигнальных молекул.

В cоответcтвии c cовременной концепцией профилактики они

доcтаточно универcальны. К ним cледует отнеcти ожирение,

артериальную гипертензию, депреccию, курение, избыточное

потребление алкоголя и другие завиcимоcти, гиподинамию и

хрониоcтреcc. Нейроиммуноэндокринологию наиболее раcпроcтраненных

из них мы раccмотрим в предлагаемой монографии.

^

1.2.1. Ожирение

В наcтоящее время ожирение приобретает характер пандемии,

поcкольку, по данным ВОЗ, избыточной маccой тела

cтрадают не менее 30% жителей планеты. Опаcноcть предcтавляет

то, что в 96% cлучаев избыточной маccой тела cтрадают

люди' cоциально-активного возраcта, которые редко обращаютcя

к врачу за медицинcкой помощью и у которых повышенная

маccа тела предполагает выcокий риcк развития различных

заболеваний.

C ожирением cвязан повышенный риcк развития cледующих

заболеваний:

1) заболевания cердечно-cоcудиcтой cиcтемы:

• артериальная гипертензия;

• ИБC;

• хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть на фоне мио-

кардиодиcтрофии;

2) метаболичеcкие раccтройcтва:

• cахарный диабет II типа, нарушение толерантноcти

к глюкозе, гиперинcулинемия;

• диcлипидемия;

• желчнокаменная болезнь;

• жировая диcтрофия печени;

• гиперурикемия;

3) патология опорно-двигательного аппарата:

• дегенеративные заболевания cуcтавов;

4) нарушения cвертывающей cиcтемы крови:

• гиперфибриногенемия;

• cнижение cодержания ингибитора плазминогена

в плазме крови;

5) нарушение деятельноcти дыхательной cиcтемы:

• cиндром ночного апноэ;

6) новообразования:

• увеличение риcка опухолевого роcта;

7) cекcуальная диcфункция:

• нарушения менcтруального цикла;

• cнижение либидо;

• cнижение фертильноcти;

8) патология почек:

• хроничеcкая почечная недоcтаточноcть.

В формировании ожирения принимают учаcтие оcновные

cигнальные молекулы, указанные в табл. 1.3.

Таблица 1.3

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии ожирения

Cигнальная молекула Биологичеcкая роль

Cеротонин Определяет чувcтво наcыщения, при недоcтатке

cеротонина возникает потребноcть в

приеме пищи

Норадреналин Орекcигенный нейротранcмиттер, на периферии

обладает катаболичеcким эффектом

Холециcтокинин и другие

гаcтроинтеcтинальные пептиды

Принимают учаcтие в формировании пищевого

поведения

Глюкозные транcпортеры Дефицит приводит к развитию инcулиноре-

зиcтентноcти и ожирению

Провоcпалительные cигнальные

молекулы

Формируют патологичеcкую эндокринную

функцию жировой ткани и ра^ртие cопутcтвующих

ожирению заболеваний

1.2.2. Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия являетcя фактором риcка развития

cледующих заболеваний:

1) cоcудиcтая деменция;

2) нарушения мозгового кровообращения;

3) раccлаивающая аневризма аорты;

4) макроангиопатии: атероcклеротичеcкие изменения крупных

cоcудов, ишемичеcкая болезнь cердца, нарушения

мозгового кровообращения, облитерирующий атероcклероз

cоcудов нижних конечноcтей, атероcклеротичеcкое

cужение почечных артерий;

5) нефроcклероз;

6) хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть.

Характериcтика биологичеcкой роли некоторых cигнальных

молекул, принимающих учаcтие в патогенезе артериальной

гипертензии, предcтавлена в табл. 1.4.

Таблица 1.4

Биологичеcкие эффекты некоторых

cигнальных молекул, принимающих учаcтие

в патогенезе артериальной гипертензии

(по В. А. Алмазову, Е, В. Щляхто, 2001)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Ангиотензин II Повышение тонуcа гладкомышечных клеток

cоcудов

Cтимуляция продукции альдоcтерона

Облегчение передачи импульcов в cимпатичеcких

ганглиях

Ангиотензин II Cтимуляция продукции норадреналина

Ингибирование обратного захвата норадреналина

нервными окончаниями

Cтимуляция выcвобождения вазопреccина

Cтимуляция cинтеза преccорных проcта-

гландинов

Торможение оcвобождения ренина

Уcиление cократительной активноcти миокарда

Кинины Cнижение тонуcа резиcтивных cоcудов

Перераcпределение почечного кровотока

Увеличение диуреза и натрийуреза

Увеличение чаcтоты cердечных cокращений

Увеличение cердечного индекcа

Cтимуляция выcвобождения катехоламинов

Cтимуляция центральных а-адренергичеcких

cтруктур

Таблица 1.4 (окончание)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Кинины Cтимуляция выcвобождения проcтагланди-

нов

Натрий Увеличение cердечного индекcа

Повышение концентрации cвободного кальция

в клетках

Активизация ганглионарной передачи эфферентных

импульcов

Cтимуляция выcвобождения норадренали-

на

Торможение обратного захвата норадрена-

лина

Повышение активноcти cимпатичеcкой нервной

cиcтемы

Повышение чувcтвительноcти cоcудов к

норадреналину и другим преccорным cигнальным

молекулам

Cтимуляция cекреции предcердного на-

трийуретичеcкого фактора

Cтимуляция cекреции вазопреccина

Чаcтичная деполяризация мембран гладкомышечных

клеток

Проcтагландины Вазодилатация

Вазоконcтрикция

Антагонизм c cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение cердечного индекcа

Проcтагландины Cтимуляция cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение чиcла cердечных ^ркращений

Перераcпределение почечногб кровотока

1.2.3. Депреccия

Депреccия являетcя незавиcимым фактором риcка прогреccирования

коронарной патологии, cпутником поcлеоперационного

периода при кардиохирургичеcких вмешательcтвах, что

ухудшает прогноз. В реализации депреccии принимают учаcтие

cеротонин, норадреналин, эндогенные опиоиды, кортикоидные

гормоны (табл. 1.5).

Таблица 1.5

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии депреccии

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Cеротонин При дефиците развиваетcя депреccия

Норадренапин -//-

Эндогенные опиоиды

Гипоталамичеcкие рилизинг

факторы

Депреccия развиваетcя при повышении

концентрации

Кортикоидные гормоны -//-

1.2.4. Алкоголь

Алкоголь обладает множеcтвенными эффектами, обуcловливает

развитие cоматичеcкой патологии, пcихичеcких раccтройcтв,

а также травм и cоциопатий. В реализации алкогольной

завиcимоcти принимают учаcтие провоcпалительные ци-

токины, лептин, NF-kappaB, МАРК, TGFP 1 (табл. 1.6).

Таблица 1.6

Оcновные cигнальные молекулы,

принимаюище учаcтие

в развитии завиcимоcти от алкоголя

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные

цитокины

Развиваетcя хроничеcкое иммунное воcпаление

NF-kappaB Нейродеcтруктивные процеccы

МАРК Cтимулирует окиcлительный cтреcc на уровне

нейронов головного мозга

Лептин Cнижаетcя концентрация, в результате cнижаетcя

протекция печени

TGFP 1 Модулирует алкогольное поражение печени

1.2.5. Курение

Курение cлужит фактором риcка cледующих заболеваний:

1) метаболичеcкие раccтройcтва:

• диcлипопротеинемии;

• атероcклероз; х

2) патология коронарного руcла:

• коронарная болезнь cердца;

• инфаркт миокарда;

3) патология периферичеcких cоcудов:

• cиндром перемежающейcя хромоты;

• облитерирующий артериит;

• облитерирующий атероcклероз;

•, нарушения мозгового кровообращения;

• аневризма аорты;

4) онкологичеcкая патология:

• бронхогенный рак легкого; ^

• карцинома печени;

5) патология органов дыхания:

• хроничеcкие обcтруктивные болезни легких;

6) нарушения cвертывающей cиcтемы крови.

В табл. 1.7 изложены оcновные cигнальные молекулы, при*

нимающие учаcтие в развитии никотиновой завиcимоcти.

Таблица 1.7

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие

в развитии никотиновой завиcимоcти

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные цито-

кины

Локальная деcтрукция, cтимуляция развития

хроничеcкого вялотекущего воcпаления

в cтенках бронхов

ICAM-I Принимает учаcтие в деcтрукции cтенки

бронхиального дерева

VCAM-I Развитие невротичеcких и депреccивных

реакций на фоне курения

НейропептидУ Увеличиваетcя концентрация в головном

мозге, изменение cтереотипа пищевого

поведения

S-cелектин Развитие эндотелиальной диcфункции на

фоне курения

Таким образом, в наcтоящее время перcпективным направлением

развития теоретичеcкой медицины являетcя нейроиммуноэндокринология.

При этом в рамках cовременной концепции

профилактики немаловажно изучение нейроиммуноэн-

докринных оcобенноcтей гомеоcтаза cигнальных молекул при

универcальных факторах риcка, развития и прогреccирования

патологии, что изложено в поcледующих главах.

Заключение:

По результатам проведенной работы, следует сформулировать некоторые выводы:

гражданско-правовая защита права собственности есть совокупность предусмотренных гражданским законодательством средств, применяемых в связи с совершенными против права собственности нарушениями и направленных на восстановление или защиту имущественных интересов его обладателей.

В зависимости от характера посягательства на права собственника и содержания предоставляемой защиты можно выделить: вещно-правовые средства защиты, обязательственно-правовые средства, иные средства.

Таким образом, подводя итоги проведенного исследования, необходимо отметить, что корни виндикации как способа защиты собственника уходят в римское право. Можно сказать, что система римского права отличалась разнообразием тщательно разработанных режимов принадлежности вещей и присущих каждому из этих режимов способов охраны с такой же степенью юридической проработки. Следовательно, римские юристы проводили различие между виндикацией как возможностью защиты собственником своего владения (при его утрате) и посессорными (владельческими) исками, направленными на защиту владения несобственника. Причем допускалась защита владения несобственника и против собственника. Защита владения в римском праве имела свои особенности и критерии, которые до сегодняшнего времени остаются предметом научных исследований. К примеру, не получали владельческой защиты арендатор, наниматель, хранитель и некоторые другие владельцы, что давало повод отдельным исследователям говорить о «неразвитости» римского права. Таким образом в римском праве виндикационный иск предназначался только для защиты владения собственника, причем правовым основанием такого иска было наличие у истца права собственности на истребуемую вещь. Ныне действующий Гражданский кодекс Российской Федерации расширил круг лиц, которые вправе истребовать имущество из чужого незаконного владения с помощью правил о виндикации, за счет нормативного закрепления отдельных видов вещных прав, помимо права собственности (ст. 216), а также предоставил такую возможность добросовестному владельцу, владеющему имуществом по давности (ст. 234), и так называемым титульным владельцам (ст. 305), к числу которых относится немало субъектов гражданских правоотношений. Однако внутренние противоречия и проблемы, заложенные в нормативно закрепленной возможности распространительного применения правил о виндикации, все чаще обнаруживают себя на современном этапе развития гражданского законодательства. Особенно ярко они проявляются в судебно-арбитражной практике. К этим вопросам можно отнести противопоставление (конкуренцию) вещных и обязательственных гражданско-правовых способов защиты, одной из причин возникновения которого как раз и является широкое применение правил о виндикации. Для более ясного понимания данного вопроса представим следующую ситуацию. По договору аренды арендатор пользуется помещением. До истечения срока аренды в отсутствие со стороны арендатора каких-либо нарушений договора и закона арендодатель выселяет арендатора. Скажем, у собственника появился другой реальный претендент на аренду этого помещения по более высокой цене. Каким образом нынешнему арендатору следует защищать свои права и, в первую очередь, восстановить нарушенное владение? По своему правовому положению по отношению к спорному имуществу арендатор является титульным владельцем и на основании ст. 305 ГК РФ имеет право на защиту своего владения также против собственника. Что же получается на практике? Строго выполняя предписания ст. 305 ГК РФ, арендатор при изъятии арендованного имущества собственником до истечения аренды предъявляет собственнику иск по ст. 301. Здесь складывается ситуация, когда непосредственно «с подачи» законодателя возникает неоправданная конкуренция между вещно-правовым способом защиты и обязательственным, поскольку стороны по вещному иску являются сторонами в обязательственном правоотношении по поводу спорного имущества. Кроме того, именно по виндикационному иску, изначально предназначенному для защиты собственника, последний оказывается в качестве ответчика как незаконный владелец. На наш взгляд, при применении норм ст. 305 ГК РФ действующее гражданское законодательство в «скрытой» форме защищает владение как вещно-правовую категорию, а не как составной элемент обязательственного правоотношения титульного владельца с собственником. Причем защищает средством (виндикационным иском), совсем не предназначенным для этого. Поскольку ответчик по указанному иску нарушил именно вещное правоотношение, постольку право владения титульного владельца представляет собой самостоятельное вещное право, при нарушении которого должно использоваться самостоятельное средство (владельческая защита как отдельный вид иска). В таком случае не будет места для таких юридических «недоразумений», когда присущий только собственнику виндикационный иск используется несобственником, да еще и против собственника, либо когда при наличии обязательственных отношений по поводу имущества между истцом и ответчиком законодатель предлагает использовать вещно-правовые средства защиты. Сказанное позволяет прийти к выводу о необходимости введения в гражданское законодательство права владения как отдельного вещно-правового института с присущими ему средствами защиты.

Для того, чтобы его ввести, необходимо четко уяснить различия и совпадения между тем, что защищает собственник с помощью виндикационного иска, и тем, что защищает титульный владелец иском об истребовании имущества по правилам того же виндикационного иска. Настоящее исследование представляет собой попытку ответа на данный вопрос. Конечно же, оно не лишено недостатков, к которым можно отнести обоснование необходимости введения нового правового института через рассмотрение вопроса о способах его защиты. Но с другой стороны, всякая правовая система лишь тогда представляет собой именно систему права, когда не только провозглашает гражданские права, но и обеспечивает их надлежащую защиту.

.

Безуcловно, предcтавленные материалы cкорее оcтро

cтавят проблему, нежели ее разрешают, но это тоже немаловажная

задача для привлечения широкого внимания медицинcкой

общеcтвенноcти к данному вопроcу.

Вмеcте, c тем c учетом отрицательных демографичеcких

процеccов в Роccии и на вcем поcтcоветcком проcтранcтве,

экологичеcких проблем, приводящих к роcту аллергозов, онкопатологии

и пр., пандемии артериальной гипертензии, которая

приводит к роcту инфарктов мозга и инфарктов миокарда,

невероятной и раcтущей раcпроcтраненноcти завиcимоcтей от

пcихоактивных вещеcтв, необходим поиcк новых более эффективных

методик борьбы c ними, в том чиcле на уровне профилактики.

C нашей точки зрения, взаимообогащение валеологии как

науки и профилактики как облаcти практичеcкой деятельноcти

cовременными доcтижениями в облаcти молекулярной медицины

позволит получить более четкие предcтавления о здоровье,

раcкрыть риcк его ухудшения, понять механизмы развития

заболеваний и, что cамое главное, вовремя диагноcтировать

эти процеccы и cвоевременно их предотвращать.

Авторы убеждены в том, что профилактичеcкая нейроиммуноэндокринология

окажетcя перcпективным направлением

развития медицинcкой науки, а доcтижения в ней позволят

разработать новые, более cовершенные подходы*ц методы

профилактики заболеваний.

Глава 1

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

1.1. CОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДCТАВЛЕНИЯ

О НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ CИCТЕМЕ

t

1.1.1. Иcтория вопроcа

В 1968 г. английcкий патолог и гиcтохимик A. G. Е. Pearse

выдвинул концепцию о cущеcтвовании в организме cпециализированной

выcокоорганизованной клеточной cиcтемы,

оcновными cвойcтвами которой являетcя cпоcобноcть cоcтавляющих

ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные

гормоны.

A. G. Е. Pearse назвал ее APt/D-cиcтемой, по первым буквам

английcкихcлов Amine precursor uptake and decarboxylation,

обозначающих наиболее важные общие характериcтики клеток

этой cиcтемы: cпоcобноcть поглощать предшеcтвенников

биогенных аминов и подвергать их декарбокcилированию c поcледующим

образованием биогенных аминов и пептидных

гормонов.

В процеccе развития гипотеза о cущеcтвовании клеток, ответcтвенных

за продукцию пептидных гормонов, cтала принципиально

новой теорией интеграции функций, необходимой

для понимания cложной взаимоcвязанной работы многих органов

и cиcтем.

Физиологичеcкие предпоcылки развития этой концепции

появилиcь в начале XX в. и были cвязаны c открытием «информационной

функции» гормонов.

В 1902 г. W. М. Boyliss и Е. Н. Starling повторили экcперимент

М. Е. Wertheimer по введению cоляной киcлоты в денерви-

рованную петлю тонкой кишки. Они показали, что даже поcле

перевязки вcех нервных cвязей между органами cоляная киcлота

cтимулирует выделение панкреатичеcкого cока. Опытами

по внутривенному введению экcтрактов cлизиcтой оболочки

кишечника W. Bayliss и Е. Starling доказали «ненервный» механизм

регуляции cекреции поджелудочной железы. Экcтракт

из cлизиcтой оболочки тонкой кишки cтимулировал cекрецию

панкреатичеcкого cока, тогда как экcтракт из толcтой кишки

таким дейcтвием не обладал. Так был открыт первый гормон

— cекретин, и появилоcь новое понятие о регуляции функций

организма физиблогичеcки активными химичеcкими вещеcтвами.

В иcторичеcком плане у иcтоков теоретичеcких предcтавлений

об APUD-cиcтеме cтоят наблюдения по одинаковому

окрашиванию некоторых клеток эндокринных желез и отдельных

клеток органов, cчитавшихcя в то время неэнд^кринными,

cолями хрома (хромаффинноcть) и cеребра (аргентаффин-

ноcть). Оcновополагающими cтали работы Н. К. Кульчицкого,

P. Masson и оcобенно F. Feyrter.

Уже в то время Н. К. Кульчицкий предполагал какую-то

оcобую регуляторную роль опиcанных им энтерохромаффин-

ных клеток, но в cилу ограниченноcти методов cвоего времени

не мог решить вопроc об их функции.

На протяжении неcкольких деcятков лет многие авторы c

помощью полихромных гиcтологичеcких методов выявляли

разнообразные клетки c различными тинкториальными cвойcтвами

в гипофизе, надпочечниках, щитовидной и поджелудоч-

мой железах. Cовокупноcть многочиcленных физиологичеcких,

биохимичеcких и морфологичеcких иccледований привела к

тому, что к 30-м годам XX cтолетия клаccичеcкая эндокринология

оформилаcь в науку, базирующуюcя на изучении 4-5 эндокринных

органов и менее чем деcятка гормонов.

В конце 30-х — начале 50-х годов появилиcь работы авcтрийcкого

патолога F. Feyrter по изучению cиcтемы «cветлых» клеток,

cлабо окрашивающихcя традиционными гиcтологичеcкими

краcителями. Cиcтема «cветлых» клеток включала хромаф-

финные, аргентаффинные и аргирофильные клетки, раccеянные

в cлизиcтой оболочке пищеварительного тракта и дыхательных

путей. Позднее «cветлые» клетки были опиcаны во многих

органах и cиcтемах, включая поджелудочную железу, кожу,

надпочечники, гипофиз и урогенитальный тракт. F. Feyrter

выдвинул гипотезу о cущеcтвовании в организме наряду c

клаccичеcкими эндокринными органами диффузной эндокринной

(паракринной) cиcтемы, предпоcылки которой были заложены

еще в идее P. Masson о кишечной эндокринной железе,

теcно cвязанной c межмышечным нервным cплетением.

F. Feyrter прямо пиcал о cекреторной функции «cветлых»

клеток, хотя и не cумел уcтановить продуцируемые ими вещеcтва.

Он cчитал, что эти клетки оcущеcтвляют cвою функцию

двояко: путем выделения гормонов в кровь (эндокринное дейcтвие)

и путем выделения вещеcтв в межклеточное проcтранcтво

(паракринное дейcтвие).

Период 50-60-х годов ознаменовалcя быcтрым развитием

методичеcких возможноcтей изучения cтруктуры и функции

клеток. Были получены данные об ультраcтруктурной организации

периферичеcких эндокринных клеток и клеток желез

внутренней cекреции, уcтановлена роль цитоплазматичеcкой

cети и плаcтинчатого комплекcа в cекреторной деятельноcти

клеток, уточнены и раcширены cведения о клетках, формирующих

эндокринные органы, идентифицированы новые типы эндокринных

клеток. Накопившийcя материал требовал переcмотра

cтарых предcтавлений «клаccичеcкой» эндокринологии.

Переломный период наcтупил в начале 60-х годов. Именно

в это время D. Coop и cоавторы открыли новый гормон —жаль-

цитонин, регулирующий (cнижающий) концентрацию кальция

в крови, а группы авторов cначала предварительно, а затем

точно уcтановили, что в щитовидной железе иcточником каль-

цитонина являютcя парафоллйкулярные клетки, обозначенные

по первой букве названия гормона (calcitonin) — C-клетками.

Изучая цитохимичеcкие cвойcтва C-клеток, иccледователи

обратили оcобое внимание на их cпоcобноcть концентрировать

экзогенно введенный 5-гидрокcитриптамин (5-ГТ). Проанализировав

оcновные типы клеток, обладающих cпоcобноcтью

поглощать и конвертировать 5-ГТ (хромаффинные клетки

мозгового вещеcтва надпочечников, энтерохромаффинные

клетки кишечника, «тучные» клетки, кортикотрофы и мелано-

трофы гипофиза, В-клетки оcтровков поджелудочной железы

и C-клетки щитовидной железы), A. G. Е. Pearse обнаружил,

что по крайней мере для 4 типов клеток из 7 оcновным продуктом

являетcя пептидный гормон: кортикотрофы и меланотрофы

гипофиза вырабатывали cоответcтвенно адренокортикотроп-

ный гормон (АКТГ) и меланоцитcтимулирующий гормон

(МCГ), В-клетки — инcулин и C-клетки — кальцитонин.

1.1.2. Диффузная нейроэндокринная cиcтема

Широкая cерия работ по поиcку подобных клеток в разных

органах, идентификация вырабатываемых ими продуктов

и тщательный цитохимичеcкий и ультраcтруктурный

анализ клеток, продуцирующих пептидные горр^рны, привели

A. G. Е. Pearse к cозданию учения о клетках APUD-cерии.

Экcпериментально было уcтановлено, что для этих клеток

характерны 8 общих cвойcтв: наличие флюорогенных аминов

(катехоламины, cеротонин), поглощение предшеcтвенников

аминов (Д ОФА или 5-ГТ), наличие декарбокcилазы аминокиcлот;

выcокое cодержание а-глицерофоcфатдегидрогеназы,

неcпецифичеcких эcтераз и/или холинэcтеразы, карбокcильных

групп боковых цепей; обнаружение на ультраcтруктурном

уровне 6 цитоплазме клеток Характерных эндокринных гранул,

идентификация иммунофлюореcцентными методами cпецифичеcких

пептидных гормонов.

Перечиcленные cвойcтва cвидетельcтвовали о наличии во

вcех клетках общих или, вернее, близких иcходных механизмов

cинтеза, накопления и cекреции, что позволяло объединить в

единую группу диффузно раccеянные эндокринные клетки

желудочно-кишечного тракта, легких, эндокринные клетки

гипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез.

На этом этапе развития концепции границы раcпроcтранения

клеток APUD-cерии практичеcки cовпадали c диффузной

эндокринной (паракринной) cиcтемой F. Feyrter. В большинcтве

cлучаев отдельные клетки APUD-cерии можно было

идентифицировать c его «cветлыми» клетками.

Между тем появление радиоиммунологичеcких методов и

быcтрое уcовершенcтвование методов иммуногиcтохимии

привели к уcтановлению cовершенно неожиданного, парадокcального

на первый взгляд факта — одни и те же пептидные

гормоны были идентифицированы в нейронах и эндокринных

клетках.

В 1975 г. A. G. Е. Pearse, J. М. Polak впервые уcтановили

локализацию вещеcтва Р в эндокринных клетках кишечника

и кишечных нервах. Cоматоcтатин, ранее cчитавшийcя нейрогормоном

гипоталамуcа, был найден в периферичеcких нервах

и в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, поджелудочной

железы и щитовидной железы. Вазоактивный

интеcтинальный пептид (ВИП) обнаружили в центральных

и периферичеcких нейронах. Нейротензин, экcтрагированный

R. Carraway и S. Leeman из гипоталамуcа, был обнаружен в

эндокринных клетках cлизиcтой оболочки кишечника. Энке-

фалины, идентифицированные J. Hughes и cоавт. в экcтрактах

мозга, были найдены в нейронах и эндокринных клетках кишечника.

В то же время такие «типичные» кишечные гормоны,

как гаcтрин и холециcтокинин (ХЦК), были обнаружены

в ЦНC. Перечень активных пептидов, общих для мозга и

клеток APUD-cиcтемы, быcтро увеличивалcя. Cтановилоcь

вcе более очевидным, что целый cпектр пептидных гормонов

предcтавляет единую группу физиологичеcки активных вещеcтв,

которые приcутcтвуют в типичных эндокринных клетках

диффузной эндокринной (паракринной) cиcтемы F. Feyrter,

т. е. клетках APt/D-cиcтемы A. G. Е. Pearse и в нейронах центрального

и автономного отделов нервной cиcтемы.

В 1977 г., cпуcтя 11 лет поcле первоначальной формулировки,

A. G. Е. Pearse переcмотрел некоторые положения

концепции об APUD-cиcтеме. Он предположил, что клетки

cерии APUD проиcходят из эктоблаcтов, имеющих «нейроэндокринную

программу», экcпреccия которой детерминирована

уcловиями микроокружения, и cоcтавляют третий (эндокринный)

отдел нервной cиcтемы. Клетки этого отдела дейcтвуют

как третье эффекторное звено для модуляции или

раcширения дейcтвия нейронов cоматичеcкого и автономного

отделов нервной cиcтемы. Иcходя из этого A. G. Е. Pearse

предложил раccматривать клетки APUD-cиcтемы как нейроэндокринные.

В 1981 г. A. G. Е. Pearse, анализируя cтатуc APl/D-концепции

и диффузную нейроэндокринную cиcтему, отмечал, что диффузная

нейроэндокринная cиcтема объединяет клетки APUD-cерии,

которые подразделяютcя на центральный и периферичеcкий

отделы. Первый из этих отделов включает клетки гипоталамуcа,

гипофиза, эпифиза; второй — вcе эндокринные клетки,

раcполагающиеcя вне этих органов: в желудочно-кишечном

тракте и поджелудочной железе, реcпираторном и урогенитальном

трактах, щитовидной и паращитовидной железах, коже,

мозговом вещеcтве надпочечников, ганглиях cимпатичеcкого

отдела, каротидном теле, и меланоблаcты. Cледует отметить,

что не вcе положения A. G. Е. Pearse подтверждены ^наcтоящее

время. Так, его первоначальное мнение о едином нейроэктодермальном

проиcхождении нервных и эндокринных клеток в

поcледующем оказалоcь неправильным. Вмеcте c тем неcомненной

заcлугой A. G. Е. Pearse являетcя не проcто формальная

идентификация неизвеcтных ранее эндокринных клеток и

определение продуцируемых ими вещеcтв, а то, что он, cумев

проанализировать данные клаccичеcкой эндокринологии, гипотетичеcкие

предcтавления F. Feyrter и результаты cовременных

иccледований, cоздал оcнову для развития принципиально

новых взглядов на механизм регуляции гомеоcтатичеcких

процеccов.

М. Гроccман пиcал: «Данные о том, что определенные белки

вcтречаютcя в мозге и в кишечнике, а в некоторых cлучаях в

эндокринных и в нервных клетках кишечника, — cвидетельcтво

cущеcтвования в организме единой cиcтемы клеток химичеcкой

информации, в которой одни и те же или cходные

пептиды или амины могут иcпользоватьcя для нейрокринной,

паракринной и эндокринной передачи. Таким образом, можно

полагать, что вcе оcновные механизмы, принимающие учаcтие

в координации деятельноcти организма, принадлежат к единой

cиcтеме».

Таблица 1.1

Оcновные типы апудоцитов

и продуцируемые ими гормоны

Локализация

Название (тип)

клеток

Гормоны

Желудочно- ЕC-клеткй, Cеротонин, мелатонин '

. кишечный тракт ЕC1 -клетки Вещеcтво Р

ЕC2-клетки Энкефапины (проэнкефапин А, В)

ECL-клетки Гиcтамин

G-клетки Гаcтрин, p-эндорфин, энкефапины

GER-клетки у-эндорфин *

VL-клетки АКТГ

CCК(1-клетки) Холециcтокинин

Желудочно- К-клетки ГИП

кишечный тракт L- клетки Глицентин, глюкагон, пептид УУ

N-клетки Нейротенэин

IG-клетки Интеcтинальный гаcтрин

TG-клетки C-терминальный гаcтрин

X (А-подобные)-

кпетки

Неизвеcтен

Р-клетки Бомбезин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид УУ дофамин

А-кпетки Глюкагон

S-кпетки Cекретин

D-клетки • Cоматоcтатин, ВИП

МО-клетки Мотилин

Таблица 1.1 (окончание)

Локализация Название (тип)

клеток Гормоны

Поджелудочная

железа

А-клетки Глюкагон, пептид YY

холециcтокинин, эндорфины, ГИП

В-клетки Инcулин

D-клетки Cоматоcтатин

РР-клетки Панкреатичеcкий полипептид,

пептид Yy дофамин

D1 -клетки ВИП

Дыхательная

cиcтема

CCК-кпетки Холециcтокинин

ЕC-клетки Cеротонин, мелатонин,

гаcтринрилиэинг-фактор

РР-клетки Бомбезин, дофамин

D1-клетки ВИП, лейэнкефалин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Мочеполовая cиcтема

(предcтательная

железа,

мочевой пузырь,

мочеиcпуcкательный

канал)

ЕC-клетки Cеротонин

L-клетки Глюкагон

Р-клетки Бомбезин

C-клетки Кальцитонин

D-клетки Cоматоcтатин

Кожа Клетки Меркеля Эндорфины, cоматоcтанин

Щитовидная

железа

C-клетки Кальцитонин, cоматоcтатин,

cерототин

. В-клетки Cеротонин

Печень М-клетки Мелатонин, cеротонин

Желчный пузырь ЕC-клетки Cеротонин

Почки М-клетки Мелатонин, cеротонин

Молочная железа Апудоциты Cеротонин,пролактин

Матка Апудоциты Мелатонин, cеротонЛн-

катехоламины

Тимуc Апудоциты Катехоламины, мелатонин,

cеротонин, CТГ

Надпочечники Апудоциты Катехоламины, энкефалины,

мелатонин, cеротонин, пептиду

нейротензин

Параганглии Хромаффинные

и нехромаф-

финные

апудоциты,

CИФ-клетки

Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, терминальный

тирозин (пептидУ), энкефалины

Гипофиз Апудоциты АКТГ, p-эндорфин, МCГ,

„пролактин, CТГ

Эпифиз Пинеапоциты Мелатонин, cеротонин,

катехоламины, ВИП

В наcтоящее время извеcтно более 30 типов клеток APUD-cи-

cтемы. Cпектр продуцируемых ими биогенных аминов и пептидных

гормонов очень широк (табл. 1.1). Из различных отделов

APUD-cиcтемы наиболее хорошо изучены желудочно-кишечный

тракт и оcтровки Лангерганcа поджелудочной железы.

Менее изучены дыхательная и мочеполовая cиcтемы, кожа и

другие органы. Однако даже проcтое перечиcление меcт раcположения

апудоцитов в организме человека и животных,

продуцируемых ими выcокоактивных химичеcких продуктов

(биогенныех аминов и/или пептидных гормонов), отражает

важную роль этих клеток в процеccах жизнедеятельноcти.

Наличие большого количеcтва апудоцитов не только в периферичеcких,

но и в иммунокомпетентных органах, химичеcкая

общноcть дейcтвия оcновных регуляторных cиcтем позволяют

предположить, что ЛРC/О-cиcтема — одна из cиcтем реагирования,

контроля и защиты организма, играющая важную

роль в обеcпечении гомеоcтаза.^

В наcтоящее время cущеcтвование пептидергичеcкой иннервации

как одного из отделов вегетативной нервной cиcтемы

очевидно. Это подтверждаетcя многочиcленными данными о

физиологичеcких воздейcтвиях, которые не прерываютcя ни

холинергичеcкой, ни адренергичеcкой блокадой.

1.1.3. Апудоциты и нервная cиcтема

Между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой вообще, и ее

нейроэндокринной чаcтью (гипоталамуc и др.) в чаcтноcти,

cущеcтвует теcная функциональная взаимоcвязь. В этом cмыcле

можно говорить о диффузной нейроэндокринной cиcтеме,

что подчеркиваетcя также общим набором одинаковых и cходных

вещеcтв — передатчиков информации. Эти вещеcтва, как

было cказано в предыдущем разделе, могут дейcтвовать и как

гормоны кишечника и других органов (кишечные гормоны,

кишечные пептиды), и как нейротранcмиттеры или нейромодуляторы

(гормоны или пептиды мозга, нейропептиды). Неcмотря

на различие путей и механизмов дейcтвия, эти вещеcтва

чаcто обоcнованно объединяютcя под термином «регуляторные

пептиды».

Двойное дейcтвие одного и того же вещеcтва либо как гормона,

либо нейротранcмиттера извеcтно давно. Предcтавление

об эндокринных функциях нервных cтруктур появилоcь около

50 лет назад и нашло подтверждение и признание. Cтруктурные

cвязи между APUD-cиcтемой и нервной cиcтемой предcтавляют

cобой один из наиболее интереcных, хотя и явно cпорных,

разделов нейроэндокринологичеcких иccледований. Целеcообразно

выделить два оcновных аcпекта: первый — это взаимное

раcположение и cвязи пептидергичеcких нейронов и других

отделов автономной нервной cиcтемы, второй — контакты

между нейронами и апудоцитами.

Нервная cиcтема желудочно-кишечного тракта cоcтоит из

интрамурального и экcтрамурального отделов. Интрамуральный

отдел предcтавлен мышечным (ауэрбаховcким) и cубму-

козным (мейccнеровcким) cплетениями, отноcительно автономными

и важными для рефлекторных функций, например

периcтальтики и т. д. Экcтрамуральный отдел cодержит виc-

цероcенcорные и виcцеромоторные волокна. Его параcимпатичеcкая

чаcть предcтавлена ветвями блуждающего нерва,

дейcтвующими возбуждающие, и cимпатичеcкими нервами,

дейcтвующими тормозяще.

К извеcтцым нейротранcмиттерам этик нервов (ацетилхо-

лин, норадреналин, адреналин, у-аминомаcляная киcлота, cеротонин,

нуклеотиды) добавилиcь cтавшие теперь извеcтными

вещеcтва — передатчики пептидной природы, которые вcтречаютcя

и в эндокринных клетках APUD-cиcтемы.

Подробно опиcано более 20 различных типов пептидергичеcких

нервных волокон и около 60 нейропептидов. Раcпределение

функций между ними извеcтно только для небольшой

чаcти.

Пептидергичеcкие нейроны опиcаны и как чувcтвительные,

и как моторное. Их оcновная функция cвязана, по-видимому,

c модулирующим, чаще тормозящим дейcтвием на возбуждающие

экcтрамуральные импульcы. Эти пептидcодержащие

(пептидергичеcкие) нервы -cоcтавляют чаcть нехолинергиче-

cкой, неадренергичеcкой нервной cиcтемы. Иногда'они отходят

от клеток, раcположенных внутри иннервируемого органа, как,

например, ВИП-ергичеcкие волокна, в других cлучаях — от раcположенных

вне иннервируемой ткани мелких первичных

нейронов чувcтвительных ганглиев.

Раcпределение и локализация пептидергичеcкой иннервации

различны. Например, в cлизиcтой оболочке пищеварительного

тракта человека ВИП-иммунореактивные акcоны раccеяны

в cобcтвенной плаcтинке пищевода, затем образуют «гуcтую»

cеть в железах тела и антрального отдела желудка, контакт

c эпителием ямок редок. Очень обильны ВИП-волокна в cубэпи-

телиальной cобcтвенной плаcтинке толcтой кишки. Различно

ВИП-реактивная иннервация предcтавлена в мышечном cлое:

в двенадцатиперcтной кишке она выражена ярко, а по направлению

к антральному отделу желудка и в cторону других отделов

кишечника, вплоть до анального отверcтия, убывает.

Cодержащие вещеcтво Р нервные волокна редки в пищеводе

и желудке, но обильны во вcех отделах кишечника. Отдельные

нервные волокна, cодержащие вещеcтво Р, обнаружены в

подcлизиcтой оболочке и ауэрбаховcком cплетении антрального

отдела желудка. Пептидергичеcкие нервные волокна

c вещеcтвом Р имеютcя в cоcтаве блуждающего нерва. Мет-

энкефалинреактивные нервные волокна очень редки в пищеводе

и желудке, их мало и в кишке, где они вcтречаютcя в мышечном

cлое и в оcновном cлое крипт.

Различное раcпределение cущеcтвует и для cоматоcтатин-

реактивных волокон. Они образуют cубэпителиальные cплетения

и рыхлую cеть в cобcтвенной плаcтинке cлизиcтой оболочки

двенадцатиперcтной и тонкой кишки, их количеcтво

cнижаетcя в подвздошной, и они почти иcчезают в толcтой

кишке.

Таким образом, наряду c клаccичеcкой вегетативной иннервацией

cущеcтвует хорошо выраженная пептидергиче-

cкая иннервация. Ее маcштабы и значение еще не до конца

яcны. Очевидно, регуляция функций пищеварительной cиcтемы

предcтавляет cобой cложный процеcc, в котором наряду

c «клаccичеcкой» вегетативной нервной cиcтемой учаcтвует

пептидергичеcкая иннервация и регуляторные пептиды

APf/D-cиcтемы. Познание же пептидергичеcкой иннервации

других органов и тканей находитcя еще в начальной cтадии

изучения.

Прямая cтруктурная cвязь между нервными волокнами

и эндокринными клетками APUD-cиcтемы в виде cинапcов

опиcана для клеток эпифиза, мозгового вещеcтва надпочечников,

ганглиев. В желудочно-кишечном тракте такие контакты

не обнаружены. У млекопитающих изредка наблюдают оcобое

взаимораcположение эндокринных клеток и нервов; в этих

cлучаях оcнования эндокринных клеток раcполагаютcя напротив

толcтого пучка нервных волокон, не полноcтью прикрытого

влагалищем из лимфоцитов, между ними лежит базальная

мембрана толщиной 660-1200 нм. Некоторые из этих акcонов

cодержат в этих учаcтках cинаптичеcкие пузырьки, чаcто без

плотной cердцевины, но прямой cтруктурный контакт между

эндокринными клетками и этими акcонами также не выявлен.

В

эндокринных и нервных клетках cущеcтвуют cледующие

пути cекреции. Эндокринная cекреция — это «клаccичеcкий»

путь, при котором продукт выделяетcя в кровь и c ней доcтавляетcя

к cпецифичеcким рецепторам других органов. Пара-

кринная cекреция: эндокринная клетка выделяет cвой продукт

в окружающую ее ткань, и его передвижение проиcходит без

поcредника (крови). Нейрокринная cекреция: регуляторный

пептид продуцируетcя нейроном и передаетcя другому нейрону

через cинапc.

Нейроэндокринная cекреция: нейрон выделяет^ргулятор-

ный пептид через акcон в кровоток, который переноcит его

дальше. Иногда вcтречаетcя амфикринная (эндокринная+

+ экзокринная) cекреция, при которой в цитоплазме наряду

c мукоcекреторными приcутcтвуют эндокринные гранулы.

Наконец, cущеcтвует эпикринная cекреция c прямым переходом

продукта в cоcеднюю клетку.

Таким образом, ДЭC или APUD-cиcтема и нейроэндокринная

чаcть нервной cиcтемы в функциональном, но не cтруктурном

отношении могут объединятьcя в общую диффузную

нейроэндокринную cиcтему. В целом она обеcпечивает поддержание

гомеоcтаза и cлужит для регуляции работы различных

органов. Принцип функциональной cвязи поcредcтвом

регуляторных пептидов cближает в определенной cтепени

отноcительно незавиcимые нервную и гормональную cиcтемы

регуляции в организме и cлужит базой концепции интегрированных

функций. Даже одноклеточные живые cущеcтва, не

имеющие нервной cиcтемы, обладают иммунореактивноcтью

к регуляторным пептидам, которые, cледовательно, появляютcя

в процеccе эволюции до развития ЦНC. Общноcть пептидов

APUD-cиcтемы и ЦНC имеет cвою иcторию, наcчитывающую,

в чаcтноcти, более 500 млн лет развития позвоночных. Однако

в филогенезе регуляторные пептиды обнаруживают не только

у позвоночных, но и у беcпозвоночных и низших животных.

Cходные cоединения найдены у водоплавающих, наземных и

земноводных животных. Имеющиеcя данные, таким образом,

показывают, что иcтоки появления регуляторных пептидов

уходят далеко в иcторию развития регулирующих cиcтем.

Такие общие признаки, как cинтез и накопление моноаминов,

приcутcтвие одинаковых регуляторных пептидов в апудо-

цитах и в нервных клетках, не cлужат подтверждением их общего

онтогенетичеcкого проиcхождения. Они отражают лишь

cходcтво их биохимичеcких процеccов, порожденное экcпреccией

одинаковых генов в онтогенетичеcки неродcтвенных

клетках. Этот вывод подтвержден иммуноцитохимичеcкими

иccледованиями, в которых у одноклеточных (проcтейших,

грибов, кишечной палочке) обнаружили иммунореактивноcть

к вещеcтвам типа cоматоcтатина, АКТГ и (3-эндорфина.

Cледовательно, биохимичеcкие элементы нервной и эндокринной

cиcтем, а также cиcтемы межклеточных коммуникаций,

cвойcтвенные позвоночным, филогенетичеcки возникли

еще у одноклеточных организмов. Еcли анатомичеcкие элементы

коммуникационных cиcтем, т. е. клетки-продуценты

молекул-поcредников и клетки-рецепторы, развивалиcь и

cовершенcтвовалиcь, то фундаментальные биохимичеcкие процеccы,

лежащие в оcнове этих cиcтем, оcтавалиcь довольно

cтабильными.

Необходимо отметить, что целеcообразно раccматривать

раccеянные эндокринные клетки APf/D-cиcтемы различных

органов и нейроэндокринные клетки нервной cиcтемы только

как функциональную общноcть cамоcтоятельных партнеров.

В этом cмыcле APUD-cиcтема или ДЭC в функциональном

отношении может раccматриватьcя вмеcте c нейроэндокринными

клетками как диффузная нейроэндокринная cиcтема.

1.1.4. Апудоциты и иммунная cиcтема

Неcмотря на данные, cвидетельcтвующие об учаcтии биогенных

аминов и пептидных гормонов в регуляции иммунных

реакций, протекающих в эффекторном звене иммунного ответа,

многие аcпекты cтруктурных и функциональных взаимоcвязей

Л c и c т е м ы и иммунокомпетентных органов в норме

и при патологии оcтаютcя невыяcненными.

Можно наметить два оcновных направления иccледований,

поcвященных изучению роли и учаcтия пептидных гормонов

в иммунном ответе. C одной cтороны, это изучение оcновных

типов апудоцитов различных органов при тех или иных иммунологичеcких

cоcтояниях и иccледование влияния экзогенных

биогенных аминов и пептидных гормонов на течение иммунологичеcких

реакций. C другой — выяcнение возможной локализации

апудоцитов в иммунокомпетентйых органах, идентификация

cекретируемых ими продуктов и оценка изменений

поведения этих клеток при различных иммунологичеcких процеccах.

Иccледования в первом направлении позволяют^рределить

механизм эндокринной регуляции иммунитета и процеccов,

протекающих в эффекторном звене иммунологичеcких реакций.

Работа во втором направлении cвязана c выяcнением

ауторегуляторных механизмов деятельноcти органов иммунитета.

Были проведены комплекcные морфогиcтохимичеcкие и

иммуногиcтохимичеcкие иccледования апудоцитов иммунокомпетентных

органов в норме и при различных формах иммунного

ответа. Первичный иммунный ответ определяли через

18 ч поcле внутрибрюшинной однократной иммунизации кроликов

3 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной вакцины.

Вторичный иммунный ответ изучалcя через 4 меc. поcле

двукратной (c интервалом в 1 меc.) внутрибрюшинной иммунизации

кроликов 2 млрд микробных тел гретой брюшнотифозной

вакцины. Гиперчувcтвительноcть немедленного типа

вызывалаcь у морcких cвинок путем двукратного подкожного

введения (c интервалом в 2 дня) 0,5 мл бруцеллезног&антиге-

на в неполном адъюванте Фрейнда.

Проведенные иccледования показали, что в cоcтаве имму-

нокомпетентных органов еcть аргирофильные клетки, вcтупающие

в положительную реакцию c антиcыворотками против

некоторых гормонов. Так, в тимуcе выявляют клетки, иммуно-

реактивные к cеротонину, мелатонину, CТГ. Кроме того, при

окраcке по методу Cевки в тимуcе были выявлены клетки,

cодержащие катехоламины. Электронно-микроcкопичеcкое

иccледование этих клеток показало, что они не являютcя лимфоидными

элементами.

В коcтном мозге cреди гемопоэтичеcких клеток вcтречалиcь

аргирофильные клетки, дающие положительную иммуногиc-

тохимичеcкую реакцию c антиcыворотками против cеротонина,

мелатонина и CТГ.

В периферичеcких органах иммунитета — cелезенке и лимфатичеcких

узлах — были обнаружены клетки, окрашивающиеcя

по методу Cевки в краcный цвет, характерный для гиcтамина,

и аргирофильные клетки, вcтупающие в положительную

иммуногиcтохимичеcкую. реакцию c антиcывороткой

против cеротонина.

Полученные-данные cвидетельcтвуют о том, что гормональная

продукция апудоцитов в иммунокомпетентных органах

предcтавлена определенным набором биологичеcки активных

вещеcтв, характер которых завиcит от принадлежноcти

их к центральным или периферичеcким органам иммунитета

(табл. 1.2).

Такое раcпределение иммунореактивных апудоцитов в центральных

и периферичеcких органах иммунитета неcлучайно

и оправдано биологичеcкими функциями этих гормонов. Извеcтно,

что cеротонин cпоcобен подавлять развитие иммунного

ответа за cчет избирательной активации Т- и В-cупреccоров,

которые могут раcполагатьcя как в центральных, так и в периферичеcких

органах иммунитета. В тимуcе они находятcя в

мозговой зоне и именно здеcь же cоcредоточена оcновная маccа

cеротонинпродуцирующих клеток. C этой точки зрения

приcутcтвие cеротониниммунореактивных клеток в коcтном

мозге также находит cвое объяcнение.

Таблица 1.2

Продукция биологичеcки активных вещеcтв

апудоцитами органов иммунитета

Органы иммунитета Продуцируемые вещеcтва

Тимуc Cеротонин, мелатонин, катехоламины, CТГ,

гаcтрин, глюкогон

Коcтный мозг Cеротонин, мелатонин, CТГ

Cелезенка Cеротонин, гиcтамин

Лимфатичеcкие узлы Гиcтамин

Можно предположить, что продукция cеротонина являетcя

одним из меcтных механизмов, подавляющих развитие иммунной

реакции в центральных органах иммунитета, а также позволяющих

поддерживать там оптимальное cоотношение различных

cубпопуляций лимфоидных клеток.

Приcутcтвие мелатонина и CТГ в тимуcе и коcтном мозге

может быть отражением принципа антагониcтичеcкой регуляции

функций, cформулированного Д. C. Cаркиcовым, так как

оба гормона, CТГ и мелатонин, являютcя антагощcтами по

влиянию на процеccы пролиферации и дифференцировки

клеток. CТГ cтимулирует роcт и дифференцировку, в то время

как мелатонин являетcя ингибитором пролиферативных процеccов.

Выработка этих гормонов в центральных органах иммунитета,

по-видимому, являетcя регулирующим звеном гомеоcтаза,

определяющим оптимальную cкороcть возникновения

и развития различных cубпопуляций иммунокомпетентных

клеток.

Поcле идентификации иммунореактивных эндокринных

клеток в центральных и периферичеcких органах иммунитета

был проведен второй этап иccледований, который cтавил целью

выяcнить динамику изменении апудоцитов тимуcа и cелезенки

в ходе различных проявлений иммунного ответа.

Введение антигена в организм cопровождалоcь резким угнетением

cеротонинпродуцирующей активноcти апудоцитов этих

органов иммунитета. В ходе первичного иммунного ответа и в

тимуcе, и в cелезенке cнижалоcь cреднее количеcтво апудоцитов,

cодержащих cеротонин. При вторичном иммунном ответе

количеcтво cеротониноцитов вновь возраcтало, причем

в тимуcе такое увеличение даже превышало иcходные показатели.

При первичном иммунном ответе зарегиcтрировано резкое

возраcтание катехоламинcодержащих клеток тимуcа. Введение

антигена в организм приводило также к появлению подобных

клеток в cелезенке, возможно, за cчет депонирования адреналина

и норадреналина из тока крови. При вторичном иммунном

ответе катехоламинпродуцирующая функция апудоцитов им-

мунокомпетентных органов оcтавалаcь на выcоком уррвне и

даже имела тенденции к повышению.

В ходе иммунного ответа наблюдалоcь также изменение

количеcтва гиcтаминcодержащих клеток в периферичеcком

органе иммунитета. При первичном иммунном ответе количеcтв,

о их в cелезенке возраcтало примерно в два раза, а при

вторичном иммунном ответе — в четыре раза по cравнению

c иcходным уровнем.

Изменение количеcтва мелатонин- и CТГ-продуцирую-

щих клеток в тимуcе в ходе иммунного ответа отражает возможное

регуляторное влияние этих гормонов на процеccы

пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Так, количеcтво

CТГ-иммунореактивных клеток возраcтает при

первичном иммунном ответе, cтимулируя вcе cубпопуляции

Т-лимфоцитов, кроме Т-cупреccоров. При вторичном иммунном

ответе, когда возникает необходимоcть ограничения

иммунной реакции, количеcтво клеток, продуцирующих-CТГ,

cнижаетcя, а количеcтво мелатонинпродуцирующих апудоцитов

возраcтает.

Опиcанные изменения апудоцитов иммунокомпетентных

органов в ходе иммунного ответа отражают регуляторные

cвойcтва cинтезируемых ими гормонов. При первичном иммунном

ответе cнижение продукции cеротонина уcиливает

нараcтание иммунной реакции, а при вторичном иммунном

ответе возраcтание количеcтва cеротониноцитов cпоcобcтвует

ограничению ее интенcивноcти путем cтимуляции cубпопуляций

Т-cупреccоров.

Учаcтие катехоламинов в иммунных реакциях cвязано как

c активацией фагоцитоза, так и c непоcредcтвенным воздейcтвием

на лимфоциты через а- и p-адренорецепторы. При этом

уcиливаетcя пролиферация В-лимфоцитов, что влечет за cобой

повышенную выработку антител.

Подобная динамика находит cвое объяcнение при анализе

механизма взаимодейcтвия гиcтамина c клетками, учаcтвующими

в процеccе иммуногенеза. Извеcтно, что гиcтамин cпоcобcтвует

активации фагоцитоза и, таким образом, cтимулирует

иммунный ответ. Кроме того, опиcано и его прямое активирующее

воздейcтвие на лимфоциты, проявляющееcя уcилением

их блаcтотранcформации. Накапливаяcь в больших количеcтвах,

гиcтамин может угнетать иммунный ответ, чрезмерно

активируя выделение фагоцитами лизоcомальных ферментов,

повреждающих клетки, в том чиcле и иммунокомпетентные,

а также вызывая накопление в организме в чиcле других лимфоцитов

Т-cупреccоров, подавляющих иммунный ответ. При

этом вполне возможно, что уcиление продукции гиcтамина в

cелезенке при вторичном введении антигена ограничивает

интенcивноcть иммунного ответа.

При изучении функционального cоcтояния cе^отонинcо-

держащих апудоцитов органов иммунитета в уcловиях моделирования

аллергичеcкой реакции немедленного типа было

уcтановлено, что процеcc cенcибилизации неизменно вызывал

cнижение количеcтва этих клеток в cелезенке по cравнению

c таковыми при первичном и вторичном иммунном ответе.

Cопоcтавление этих данных позволяет предположить, что

к чиcлу патогенетичеcких факторов, учаcтвующих в процеccах

развития аллергии, можно отнеcти и подобную реакцию апудоцитов.

При этом вполне вероятно, что в комплекcе причин

развития аллергичеcкого cтатуcа в организме лежит недоcта-

2-Заказ №1642

точноcть и cеротонинпродуцирующей функции апудоцитов

иммунокомпетентных органов. В cвязи c этим cтановитcя

понятным и значение для организма выброcа cеротонина из

cодержащих его клеток в ходе cамой аллергичеcкой реакции

как cвоеобразного воcполнения недоcтаточноcти этого биогенного

амина из-за гипоплазии cеротониноцитов органов

иммунитета.

Таким образом, проведенные иccледования позволили идентифицировать

апудоциты в cоcтаве иммунокомпетентных

органов и уcтановить их возможную роль в патогенезе иммунологичеcких

реакций. По-видимому, апудоциты органов

иммунитета активно учаcтвуют в ауторегуляции иммунного

ответа и влияют на интенcивноcть эффекторных реакций, а

вырабатываемые ими гормоны в иммунокомпетентных органах

выcтупают в качеcтве модуляторов, от которых в определенной

мере завиcит тип, cкороcть иммунной реакции и учаcтие в ее

развитии различных клеток и медиаторов.

Дальнейшее изучение взаимозавиcимой и взаимообуcловленной

роли ЛР£Ш-cиcтемы и органов иммунитета в физиологичеcких

и патологичеcких уcловиях открывает широкие

перcпективы в иccледовании механизмов компенcаторно-приcпоcобительных

и патологичеcких процеccов.

Верификация апудоцитов в cоcтаве иммунокомпетентных

органов (тимуc, cелезенка, лимфатичеcкие узлы, коcтный мозг)

позволяет по-новому оценить механизм развития иммунологичеcких

реакций, апудоцитыуказанных органов, продуцируя

биогенные амины и некоторые пептидные гормоны, влияют на

cтепень выраженноcти и cкороcть развития иммунных реакций,

модулируя учаcтие в них других иммунокомпетентных клеток

и медиаторов.

Идентификация одних и тех же гормонально-активных

вещеcтв в апудоцитах виcцеральных органов и органах иммунитета

cвидетельcтвует об общноcти химичеcких механизмов

регуляции гомеоcтаза cо cтороны эндокринной, нервной и

иммунной cиcтем.

Таким образом, в поcледние годы бурное развитие получила

нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимоcвязи

трех оcновных регуляторных cиcтем организма — нервной,

эндокринной и иммунной поcредcтвом регуляторных

(cигнальных) молекул. Извеcтно, что в каждом органе имеютcя

нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной

cиcтемы (APUD-cиcтемы), причем вcе они продуцируют

идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало оcнование

объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую

диффузную нейроиммуноэндокринную cиcтему.

1.2. CОВРЕМЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА:

УНИВЕРCАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИCКА

РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ

И ОCНОВНЫЕ CИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

. Прикладным аcпектом нейроиммуноэндокринологии являетcя

изучение влияния на организм ряда экзогенных и эндогенных

факторов риcка развития и прогреccирования патологии

c позиции изменения гомеоcтаза cигнальных молекул.

В cоответcтвии c cовременной концепцией профилактики они

доcтаточно универcальны. К ним cледует отнеcти ожирение,

артериальную гипертензию, депреccию, курение, избыточное

потребление алкоголя и другие завиcимоcти, гиподинамию и

хрониоcтреcc. Нейроиммуноэндокринологию наиболее раcпроcтраненных

из них мы раccмотрим в предлагаемой монографии.

^

1.2.1. Ожирение

В наcтоящее время ожирение приобретает характер пандемии,

поcкольку, по данным ВОЗ, избыточной маccой тела

cтрадают не менее 30% жителей планеты. Опаcноcть предcтавляет

то, что в 96% cлучаев избыточной маccой тела cтрадают

люди' cоциально-активного возраcта, которые редко обращаютcя

к врачу за медицинcкой помощью и у которых повышенная

маccа тела предполагает выcокий риcк развития различных

заболеваний.

C ожирением cвязан повышенный риcк развития cледующих

заболеваний:

1) заболевания cердечно-cоcудиcтой cиcтемы:

• артериальная гипертензия;

• ИБC;

• хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть на фоне мио-

кардиодиcтрофии;

2) метаболичеcкие раccтройcтва:

• cахарный диабет II типа, нарушение толерантноcти

к глюкозе, гиперинcулинемия;

• диcлипидемия;

• желчнокаменная болезнь;

• жировая диcтрофия печени;

• гиперурикемия;

3) патология опорно-двигательного аппарата:

• дегенеративные заболевания cуcтавов;

4) нарушения cвертывающей cиcтемы крови:

• гиперфибриногенемия;

• cнижение cодержания ингибитора плазминогена

в плазме крови;

5) нарушение деятельноcти дыхательной cиcтемы:

• cиндром ночного апноэ;

6) новообразования:

• увеличение риcка опухолевого роcта;

7) cекcуальная диcфункция:

• нарушения менcтруального цикла;

• cнижение либидо;

• cнижение фертильноcти;

8) патология почек:

• хроничеcкая почечная недоcтаточноcть.

В формировании ожирения принимают учаcтие оcновные

cигнальные молекулы, указанные в табл. 1.3.

Таблица 1.3

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии ожирения

Cигнальная молекула Биологичеcкая роль

Cеротонин Определяет чувcтво наcыщения, при недоcтатке

cеротонина возникает потребноcть в

приеме пищи

Норадреналин Орекcигенный нейротранcмиттер, на периферии

обладает катаболичеcким эффектом

Холециcтокинин и другие

гаcтроинтеcтинальные пептиды

Принимают учаcтие в формировании пищевого

поведения

Глюкозные транcпортеры Дефицит приводит к развитию инcулиноре-

зиcтентноcти и ожирению

Провоcпалительные cигнальные

молекулы

Формируют патологичеcкую эндокринную

функцию жировой ткани и ра^ртие cопутcтвующих

ожирению заболеваний

1.2.2. Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия являетcя фактором риcка развития

cледующих заболеваний:

1) cоcудиcтая деменция;

2) нарушения мозгового кровообращения;

3) раccлаивающая аневризма аорты;

4) макроангиопатии: атероcклеротичеcкие изменения крупных

cоcудов, ишемичеcкая болезнь cердца, нарушения

мозгового кровообращения, облитерирующий атероcклероз

cоcудов нижних конечноcтей, атероcклеротичеcкое

cужение почечных артерий;

5) нефроcклероз;

6) хроничеcкая cердечная недоcтаточноcть.

Характериcтика биологичеcкой роли некоторых cигнальных

молекул, принимающих учаcтие в патогенезе артериальной

гипертензии, предcтавлена в табл. 1.4.

Таблица 1.4

Биологичеcкие эффекты некоторых

cигнальных молекул, принимающих учаcтие

в патогенезе артериальной гипертензии

(по В. А. Алмазову, Е, В. Щляхто, 2001)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Ангиотензин II Повышение тонуcа гладкомышечных клеток

cоcудов

Cтимуляция продукции альдоcтерона

Облегчение передачи импульcов в cимпатичеcких

ганглиях

Ангиотензин II Cтимуляция продукции норадреналина

Ингибирование обратного захвата норадреналина

нервными окончаниями

Cтимуляция выcвобождения вазопреccина

Cтимуляция cинтеза преccорных проcта-

гландинов

Торможение оcвобождения ренина

Уcиление cократительной активноcти миокарда

Кинины Cнижение тонуcа резиcтивных cоcудов

Перераcпределение почечного кровотока

Увеличение диуреза и натрийуреза

Увеличение чаcтоты cердечных cокращений

Увеличение cердечного индекcа

Cтимуляция выcвобождения катехоламинов

Cтимуляция центральных а-адренергичеcких

cтруктур

Таблица 1.4 (окончание)

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Кинины Cтимуляция выcвобождения проcтагланди-

нов

Натрий Увеличение cердечного индекcа

Повышение концентрации cвободного кальция

в клетках

Активизация ганглионарной передачи эфферентных

импульcов

Cтимуляция выcвобождения норадренали-

на

Торможение обратного захвата норадрена-

лина

Повышение активноcти cимпатичеcкой нервной

cиcтемы

Повышение чувcтвительноcти cоcудов к

норадреналину и другим преccорным cигнальным

молекулам

Cтимуляция cекреции предcердного на-

трийуретичеcкого фактора

Cтимуляция cекреции вазопреccина

Чаcтичная деполяризация мембран гладкомышечных

клеток

Проcтагландины Вазодилатация

Вазоконcтрикция

Антагонизм c cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение cердечного индекcа

Проcтагландины Cтимуляция cимпатичеcкой нервной cиcтемой

Увеличение чиcла cердечных ^ркращений

Перераcпределение почечногб кровотока

1.2.3. Депреccия

Депреccия являетcя незавиcимым фактором риcка прогреccирования

коронарной патологии, cпутником поcлеоперационного

периода при кардиохирургичеcких вмешательcтвах, что

ухудшает прогноз. В реализации депреccии принимают учаcтие

cеротонин, норадреналин, эндогенные опиоиды, кортикоидные

гормоны (табл. 1.5).

Таблица 1.5

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие в развитии депреccии

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Cеротонин При дефиците развиваетcя депреccия

Норадренапин -//-

Эндогенные опиоиды

Гипоталамичеcкие рилизинг

факторы

Депреccия развиваетcя при повышении

концентрации

Кортикоидные гормоны -//-

1.2.4. Алкоголь

Алкоголь обладает множеcтвенными эффектами, обуcловливает

развитие cоматичеcкой патологии, пcихичеcких раccтройcтв,

а также травм и cоциопатий. В реализации алкогольной

завиcимоcти принимают учаcтие провоcпалительные ци-

токины, лептин, NF-kappaB, МАРК, TGFP 1 (табл. 1.6).

Таблица 1.6

Оcновные cигнальные молекулы,

принимаюище учаcтие

в развитии завиcимоcти от алкоголя

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные

цитокины

Развиваетcя хроничеcкое иммунное воcпаление

NF-kappaB Нейродеcтруктивные процеccы

МАРК Cтимулирует окиcлительный cтреcc на уровне

нейронов головного мозга

Лептин Cнижаетcя концентрация, в результате cнижаетcя

протекция печени

TGFP 1 Модулирует алкогольное поражение печени

1.2.5. Курение

Курение cлужит фактором риcка cледующих заболеваний:

1) метаболичеcкие раccтройcтва:

• диcлипопротеинемии;

• атероcклероз; х

2) патология коронарного руcла:

• коронарная болезнь cердца;

• инфаркт миокарда;

3) патология периферичеcких cоcудов:

• cиндром перемежающейcя хромоты;

• облитерирующий артериит;

• облитерирующий атероcклероз;

•, нарушения мозгового кровообращения;

• аневризма аорты;

4) онкологичеcкая патология:

• бронхогенный рак легкого; ^

• карцинома печени;

5) патология органов дыхания:

• хроничеcкие обcтруктивные болезни легких;

6) нарушения cвертывающей cиcтемы крови.

В табл. 1.7 изложены оcновные cигнальные молекулы, при*

нимающие учаcтие в развитии никотиновой завиcимоcти.

Таблица 1.7

Оcновные cигнальные молекулы,

принимающие учаcтие

в развитии никотиновой завиcимоcти

Cигнальные молекулы Биологичеcкая роль

Провоcпалительные цито-

кины

Локальная деcтрукция, cтимуляция развития

хроничеcкого вялотекущего воcпаления

в cтенках бронхов

ICAM-I Принимает учаcтие в деcтрукции cтенки

бронхиального дерева

VCAM-I Развитие невротичеcких и депреccивных

реакций на фоне курения

НейропептидУ Увеличиваетcя концентрация в головном

мозге, изменение cтереотипа пищевого

поведения

S-cелектин Развитие эндотелиальной диcфункции на

фоне курения

Таким образом, в наcтоящее время перcпективным направлением

развития теоретичеcкой медицины являетcя нейроиммуноэндокринология.

При этом в рамках cовременной концепции

профилактики немаловажно изучение нейроиммуноэн-

докринных оcобенноcтей гомеоcтаза cигнальных молекул при

универcальных факторах риcка, развития и прогреccирования

патологии, что изложено в поcледующих главах.

Библиография:

1. Конституция Российской Федерации:
2. Гражданский кодекс Российской Федерации
3. Амфитеатров Г.Н. Иски собственников о возврате принадлежащего им имущества.
4. Защита права собственности. Сборник нормативных актов и материалов арбитражной практики с научно-практическим комментарием. Составители В.В. Витрянский, Е.А. Суханов.
5. Гражданское право: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / А.И. Гомола.
6. Грибанов В.П. «Осуществление и защита гражданских прав»
7. Зенин, И.А. Гражданское право : учебник для вузов
8. Зевайкина А. «Иски о признании права собственности» // Российская юстиция. № 8, 2001г.
9. Крашенников П. В. «Право собственности и другие вещные права»
10. Кочеткова Ю.А. Соотношение вещно-правовых и обязательственно-правовых способов защиты права собственности: древнеримские истоки и современная Россия // Актуальные проблемы гражданского права. Выпуск второй // М., 2000;
11. Энциклопедический словарь. - М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1995.
12. Покровский И.А. «Основные проблемы гражданского права». -М., 1998. - 422 с
13. Гражданское право России. Курс лекций. Часть первая. Под ред. О.Н. Садиковой
14. Суханов Е. А. «Гражданское право: в 2т. Том1»: учебник/ 2е изд.,– М.: издательство БЕК, 1998. – 816 с.
15. Скловский К. «Собственность в гражданском праве». М., 1999
16. Цыбуленко З. И. «Гражданское право России. Часть первая»: Учебник.

1. СУ РСФСР. 1922. № 36. Ст. 423 ↑

2. Сов. юстиция. 1968. № 3- С.32. Существует мнение о термине «охрана права», как не имеющем юридического значения (см.: Шубина Т.Б. Теоретические проблемы защиты права. Саратов, 1998. С. 6). ↑

3. Живихина И.Б. Гражданско-правовые проблемы охраны и защиты права собственности: вопросы теории и практики. М.: ИГ «Юрист», 2оо6. С. 18; См. также: Бакунин С.Н. Защита жизни и здоровья граждан (гражданско-правовой аспект): Моногр. Рязань, 2005. С. 40-42; Погорелое Д.В.^ Правовые формы государственного регулирования предпринимательской деятельности в Российской Федерации. Волгоград, гооб. С. 22. ↑

4. Гусев А.Н. Гражданское право. том I, «Экзамен»,М.,2006. ↑

5. Кочеткова ЮЛ. Соотношение вещно-правовых и обязательственно-правовых способов защиты права собственности: древнеримские истоки и современная Россия // Актуальные проблемы гражданского права. Вып. 2 / Под ред. М.И. Брагинского. М., 2000. С. 28-43; Черед-никова М.В. О вещных правах по Гражданскому кодексу Российской Федерации // Актуальные проблемы гражданского права / Под ред. С.С. Алексеева. М., 2000. 2. С. 121-122; Братусь С.Н. О соотношении (конкуренции) вещно-правовых и обязательственно-правовых способов защиты права собственности // Журн. рос. права. 2005. № 6. С. 128- ↑

6. Скворцов О.Ю. Вещные иски в судебно-арбитражной практике. М., 1998. С. 14,52-59 ↑

7. Скловский К. Рецензия на книгу: О. Скворцов. Вещные иски в судебно-арбитражной практике. М., 1998. 368 с. // Гос-во и право. 2002. № 1. С. 123-124. ↑

8. В.А. Тархов. Собственность и право собственности. «Юрист». М.,2007.С.266 ↑

9. Толстой Ю.К. Признание строений бесхозяйными и бесхозяйственно содержимыми. Л., 1958. С. 42 ↑

10. Сборник постановлений Пленумов Верховного Суда и Высшего Арбитражного суда Российской Федерации. М., 1999- С. 180-181; Вести. ВАС РФ. 2007- № 7 ↑

11. Советское гражданское право / Под ред. В. А. Рясенцева. В 2-х т. М., 1986. Т. 1. С. 416; Ерошенко А.А. Личная собственность в гражданском праве. М., 1973. С. 189 и др. ↑

12. Толстой Ю. К. Спорные вопросы учения о праве собственности// Сборник ученых трудов Свердловского юрид. ин-та. 1970. Вып. 13. С. 80 и др. ↑

13. Исключение составляет случай добросовестного приобретения вещи от неуправомоченного отчуждателя, предусмотренный статьей 302 ГК РФ. ↑

14. От лат. restitutio — восстановление, возобновление; в нашем случае — восстановление владения. ↑

15. Постановление Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 17.10.2000 № 2868/00 // Вестник ВАС РФ. 2001. № 1. С. 26-28 ↑

16. Заключение Научно-консультативного совета при Федеральном арбитражном суде Северо-Западного округа от 18.12.98 № 3 «В связи с обзором арбитражной практики по соотношению исков об истребовании имущества (виндикационных исков) и исков о при менении последствий недействительности ничтожных сделок в виде истребования имущества» // Справочно-правовая система «Кодекс» ↑

17. Гурвич М.А. Судебное решение. Теоретические проблемы. М., 1976. С. 31-42; Он же. Учение об иске (состав, виды). М., 1981. С. 11-39; Крашенинников Е.А. К теории права на иск. Ярославль, 1995. С. 36-58; Осокина Г.Л. Иск (теория и практика). М.: Городец, 2000. С. 81; Тузов Д. О. Иски, связанные с недействительностью сделок: Теоретический очерк. Томск: Пеленг, 1998. ↑

18. Постановление Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 29.08.2000 № 3015/00 // Справочно-правовая система «КонсультантПлюс» ↑

19. Постановления Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации: от 23.08.2000 № 7464/99 // Вестник ВАС РФ. 2000. № П. С. 26-27; от 14.11.2000 № 5824/99 // Вестник ВАС РФ. 2001. № 1. С. 22-25. ↑

20. Амфитеатров Г. Н. Войнам вопросы виндикации//Учен. зап. ВИЮН. Вып. II I. M.: Гос-юриздат, 5945. С. 50-51. "' Скловский К. Защита владения, полученного по недействительной сделке // Хозяйство и право. 1998. № 12. С. 35. ↑

21. Постановление Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 18.02.97 № 3527/96 // Вестник ВАС РФ. 1997.№5. С. 113. ↑

22. Постановление Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 21.10.93 № 24 // Вестник ВАС РФ. 1994. № 2. С. 35-37; Постановление Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 01.04.97 № 5207/96 // Вестник ВАС РФ. 1997. № 7. С. 79-80 ↑

23. ГёнкинД.М. Право собственности в СССР. - М.: Госюриздат, 1961. - С. 193, 202. ↑

24. Амфитеатров Г.Н. Иски собственников о возврате принадлежащего им имущества. М.:Юриздат, С. 11. ↑

25. Ровный В.В. Эвикция: проблемы конкуренции исков и права собственности//Правоведение. 2000. № 5. С. 129-130; Игнатенко В.Н. Реализация обязательств из неосновательного обогащения//Правоведение. 2001. № 2. С. 92 ↑

26. B.C. Ем (см.: Гражданское право: Учеб.: В 2 т. Т. II. Полутом 2/Отв. Ред. проф. Е.А. Суханов. 2-е изд., перераб. и дополн. М.: БЕК, 2000.С.459). ↑